CO-INFECCIÓN TB-VIH MANEJO Y TERAPIA ANGELA M TOBÓN MD Internista CIB- Hospital La María

CO-INFECCIÓN TB-VIH La causa más común de muerte en los pacientes con infección por VIH En el año 2008, 100 millones de personas presentaron las condiciones ideales para desarrollar TB. OMS: 2.6 millones de nuevos casos de infección por VIH anualmente y 1.8 millones de muertes relacionadas con sida por año 9 millones de nuevos casos de TB activa por año y 2 millones de muertes por año.

C0-INFECCIÓN TB-VIH Infección por VIH constituye el factor de riesgo más poderoso para el progreso de infección por Mycobacterium tuberculosis a TB activa, incrementando el riesgo de reactivación latente en 20 veces. 1/3 de la población mundial posee infección latente por TB y alrededor del 10% de los infectados desarrollan enfermedad activa

CO-INFECCIÓN TB-VIH Representa un escenario patogénico nuevo a nivel mundial y constituye un cambio serio en el diagnóstico, la epidemiologia y manejo y tratamiento de ambas entidades. La demora en el inicio del tratamiento anti-TB en individuos infectados con VIH, puede llevar al desarrollo de una forma más severa de enfermedad, con altas tasas de morbilidad y mortalidad y transmisibilidad.

CO-INFECCIÓN TB-VIH Aspectos que han cambiado por la presencia de co-morbilidad: 1-Obligación de buscar infección por TB en todo paciente con VIH 2-Dificultad en el diagnóstico. Realización de cultivos y pruebas de sensibilidad en todos los pacientes. Vigilancia de resistencia 3-Terapia contínua durante todo el tratamiento 4- Inicio pronto de TAR 5- Escogencia de TAR de acuerdo con el tratamiento anti-TB 6- Vigilar toxicidad combinada de medicamentos y sus interacciones

CO-INFECCIÓN TB-VIH Búsqueda de pacientes con TB activa en Tanzania. Entre pacientes ambulatorios con VIH y CD4 200cels y cicatriz de BCG:93 sujetos TB activa al basal:14/93 (15%) 10 Síntomas y hallazgos Rx 4 No síntomas ni Rx. Directo y cultivo + Posteriormente 6 más subclínicos 10 subclínicos 3 con directo + 7 cultivos + con directos – CID 2005;40:1.500

CO-INFECCIÓN TB-VIH Tuberculosis subclínica Mayor probabilidad de ser asintomáticos respiratorios, pero con la presencia de linfadenopatia y tuberculina positiva. Reducción en la morbilidad y mortalidad debida a TB asociada a VIH, depende de la identificación de ambas, TB latente y enfermedad activa

CO-INFECCIÓN TB-VIH OMS: para prevenir que un paciente con TB activa reciba solo isoniazida como profilaxis de TB latente: Realizar: Rx de torax a todo paciente con más de 3 sem de TOS 3 baciloscopias En paciente con VIH: Rx torax normal en 1/3 No expectoración Enfermedad extrapulmonar Gran dificultad en separar TB latente de activa

CO-INFECCIÓN TB-VIH El uso de cultivos para micobacterias y seguimiento longitudinal permite identificar casos de TB subclínica: tuberculina +, sin manifestaciones clínicas, ni radiológicas, pero con comprobación de TB activa por cultivos unas semanas después. Forma temprana y sutil de TB activa en pacientes con VIH. Demora en reconocerla implica mayor tiempo con monoterapia

CO-INFECCIÓN TB-VIH 10 pacientes con TB subclínica Ninguno presentó fiebre Ninguno presentó tos 5 con linfadenopatia 8 con Tuberculina  5mm 9 con Rx torax normal y 1 con cicatriz basal 9 con baciloscopia negativa 10 cultivo positivo en esputo LA TB ACTIVA ES DIFICIL DE COMPROBAR CON UNA SOLA EVALUACIÓN

CO-INFECCIÓN TB-VIH TERAPIA DOTS Estrategia para el control global de la TB en los últimos 15 años. Entre 1995-2008: 36 millones de personas en el mundo fueron curadas bajo DOTS y previno 6 millones de muertes, sinembargo ha fallado en el control de la epidemia TB/VIH aún en países con programa modelo de TB

CO-INFECCIÓN TB-VIH Razones para el fallo: 1- Alta prevalencia de TB latente entre adultos en muchas comunidades, pevio al advenimiento del sida 2- DOTS no previene el paso de TB latente a TB activa en pacientes con VIH 3- DOTS no reduce la susceptibilidad de individuos con VIH a infectarse o re-infectarse con M tuberculosis 4- DOTS no reduce el alto riesgo de rápida progresión a TB activa, en pacientes con VIH con reciente infección por M tuberculosis 5- DOTS como única intervención es incapaz de prevenir altas tasas de mortalidad en pacientes con TB/VIH

CO-INFECCIÓN TB-VIH 6- DOTS como única intervención es incapaz de prevenir altas tasas de recurrencia de TB en paciente con VIH. 7- DOTS está enfocada tradicionalmente en la detección de casos de TB con muestra de esputo positiva para BK, mientras que muchos pacientes con VIH tienen BK negativo. DOTS COMO UNICA INTERVENCIÓN NO ES SUFICIENTE

CO-INFECCIÓN TB-VIH Circular 00244 del 13 de Junio 2012 Secretaria de salud y protección social de Antioquia TRATAMIENTO DE TB EN PACIENTES CON VIH 1 fase: 2 meses Lunes-Sábado HZER (o Rifabutina) 2 fase: 7 meses L-S HR (o Rifabutina) 9 MESES TOTAL DIARIAMENTE

CO-INFECCIÓN TB-VIH VIH constituye un factor de riesgo para MDR TB Factores que favorecen la resistencia: 1- CD4 < 100 cels 2- Mala absorción de medicamentos 3- Interacciones medicamentosas 4- Uso de TAR 5- Uso previo de Rifampicina

CO-INFECCIÓN TB-VIH Datos de los últimos 10 años han mostrado claramente que DOTS es insuficiente como intervención única para el control de la TB en VIH Inmunodeficiencia es el principal aspecto de ésta epidemia, y la solución debe incluir la recuperación del sistema inmune usando TAR

INCIDENCIA DE TB EN VIH

CO-INFECCIÓN TB-VIH IMPACTO DE LA TAR El inicio de TAR permite una rápida recuperación de la respuesta inmune específica contra la micobacteria (IRIS tempranamente). Es incompleta TAR tiene un potente efecto preventivo de TB. Metanalisis ha mostrado reducción del 67% del riesgo, similar en pacientes tuberculino + y -, demostrando impacto en el riesgo de reactivación endógena y enfermedad originada en exposición exógena Int J Tuberc Lung Dis 2011;15(5):571-581

CO-INFECCIÓN TB-VIH TAR reduce a la mitad el riesgo de recurrencia de TB TAR reduce el riesgo de mortalidad por co-infección en 64-95% en grupos de pacientes con vigilancia prolongada SIN EMBARGO El riesgo acumulado de TB en paciente con VIH depende del tiempo que pase con CD4 bajos Asociada con: alto riesgo de TB extrapulmonar, TB diseminada, TB con esputo negativo y alta mortalidad

INCIDENCIA DE TB EN VIH. Nivel de CD4

CO-INFECCIÓN TB-VIH OMS en su guía del 2009 recomienda que todos los pacientes con TB y VIH deben recibir TAR tan pronto como sea posible durante las primeras 2-8 smanas de tratamiento anti-TB, independiente del valor de los CD4 N Engl J Med 2010;362:697-706 XVIII International AIDS Society Conference, July 2010 (Abstract THLBB1)

CO-INFECCIÓN TB-VIH MDR-TB Alto riesgo de mortalidad Aún no se ha cuantificado el impacto de TAR en su tratamiento. Su tratamiento será realizado por expertos, bajo protocolos estandarizados o individualizados de acuerdo con la situación clínica y de disponibilidad de pruebas de susceptibilidad

CO-INFECCIÓN TB-VIH Escogencia de esquema de TAR Interacción medicamentosa

COINFECCIÓN TB-VIH 4- Riesgo de IRIS Puntos que complican la co-administración de TAR en pacientes con terapia anti-TB activa 1- Tiempo de inicio 2- Sobreposición de los efectos adversos (EA) 3- Compromiso de adherencia por el alto número de tabletas. 4- Riesgo de IRIS 5- Interacción importante cuando se combina rifampicina (R) con IPs o ITRNN

COINFECCIÓN TB-VIH INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA Es el mayor problema, principalmente por el uso de RIFAMPICINA (R), potente inductor del sistema enzimático citocromo P450 3A (CYP3A)  disminución marcada de la concentración de ARV metabolizados por ésta vía.

COINFECCIÓN TB-VIH Rifampicina y TAR ITRNN: Efavirenz ↓concentración 20%. 800 mg para >60 Kg de peso. Mayor toxicidad. Nevirapina ↓ concentración por 20- 55 %. Principales EA rash y hepatitis se aumentan con dosis mayores. Etravirina opción que requiere mayores estudios

COINFECCIÓN TB-VIH Rifampicina y TAR Dosis usuales de IPs no pueden ser suministradas con Rifampicina, ya que se ↓ su concentración >90%. Opción: IP con Ritonavir a alta dosis → hepatotoxicidad. Doblar la dosis de la co-formulación IP/ritonavir → mayores EA

COINFECCIÓN TB-VIH Rifampicina y TAR Antagonista del receptor CCR5: ↓ concentración Inhibidor de integrasa, Raltegravir: ↓ 60% ALTERNATIVA: Triple o cuádruple nucleósido (AZT, 3TC, ABC y Tenofovir) Potencia??? Donde se dispone de RIFABUTINA, la opción preferida es una TAR basada en IPs

COINFECCIÓN TB-VIH “ Pacientes con TB e infección por VIH asociada, deben ser tratados con un régimen que incluya una RIFAMICINA por todo el tiempo de duración del tratamiento anti-TB, excepto si el aislamiento es resistente a éstas o se presenten efectos adversos severos” OMS

COINFECCIÓN TB-VIH RIFAMICINAS Descubiertas en 1957 RIFAMPICINA (1.968 Aprobada en USA en 1.971) RIFABUTINA RIFAPENTINE (1999) Inductores, con potencia diferente, de las enzimas microsomales hepáticas. Rifampicina el más potente, seguido por rifapentine y menor rifabutina

COINFECCIÓN TB-VIH RIFABUTINA (RFB), la cual difiere de la R en la intensidad de la inducción del sistema enzimático citocromo P450 (50%) y que ella misma es substrato para la isoenzima CYP3A, aumentando su nivel por la co-administración con inhibidores de ésta enzima como IPs, ITRNN, FCZ y claritomicina Vida media prolongada, 45 horas y un marcado tropismo tisular (5-10 veces > suero)

COINFECCIÓN TB-VIH “SE DEBE PENSAR EN RIFABUTINA, NO SOLO EN PACIENTES CON VIH, SINO EN OTRAS INDICACIONES EN EL TRATAMIENTO DE TB, CON EL FIN DE NO ALARGAR EL TRATAMIENTO DE 6 A 18 MESES POR AUSENCIA DE UNA RIFAMICINA EN EL ESQUEMA ADMINISTRADO” Horne DJ. Int J Tuberc Lung Dis 2011;15(11):1485

Co-administración Rifabutina (RFB) con Terapia Antiretroviral (TAR) Medicamento Cambio dosis ARV Cambio dosis RFB Efavirenz Ninguno 450 mg/d ó 600 mg 3 v/s Nevirapina 300 mg/d ó 300 mg 3 v/s Ritonavir 150 mg/ interdía ó 3 v/s Fosamprenavir 150 mg/d ó 300 mg 3 v/s Atazanavir 150 mg interdía ó 3 v/s Lovinapir/r Darunavir 150 mg interdia o 3 v/s Raltegravir Maraviroc Variable Adaptado: CDC TB/HIV drug interactions

CONCLUSIÓN. UTILIDAD DE RFB EN EL PACIENTE CON TB-VIH En pacientes que no pueden recibir Efavirenz por intolerancia. No nevirapina por riesgo de hepatotoxicidad No etravirina y otros ITRNN por alto costo por mayor dosis de RFB Pobre eficacia de terapia única con ITRN Paciente embarazada en primer trimestre (IPs). Terapia concomitante con azoles. Paciente pediátrico.

COINFECCIÓN TB-VIH Aproximación al control de la asociación TB/VIH Búsqueda intensa de paciente con infección por TB, enfermedad tuberculosa activa y enfermedad subclínica Corriente uso de isoniazida en pacientes con TB latente sin enfermedad activa Realización de cultivos para micobacterias en pacientes sospechosos de TB activa

COINFECCIÓN TB-VIH Realizar pruebas de susceptibilidad del bacilo tuberculoso a medicamentos de primera línea. Implementación efectiva de DOTS Alto cubrimiento con prueba para el diagnóstico de VIH Implementación de TAR de alto cubrimiento y su iniciación lo más temprano posible Individualizar terapias para evitar interacciones medicamentosas y fallo terapéutico

“El conocimiento sólo puede ser recibido de una manera, a través de la experiencia. No hay otra manera de saber” Swami Vivekananda