SESION FORMACION MIR: CANCER DE PULMON Tratamiento adyuvante del Cáncer de Pulmón no micrócítico: Recomendaciones Bartomeu Massutí, José Ponce, Juan Luis Martí, José Miguel Sánchez, Rafael Rosell Hospital General Universitario Alicante, Hospital 12 de Octubre Madrid, Institut Català d´Oncologia Badalona bmassutis@seom.org

Tratamiento del CPCnP :entre la realidad y las paradojas Cirugía considerada como única alternativa terapéutica con potencial curativo pero puede considerarse en una minoría de los pacientes y alcanza resultados muy limitados en términos de supervivencia Cáncer Broncopulmonar como enf. sistémica Predominio de recaídas sistémicas Aproximación multidisciplinaria como vía de mejoría en resultados terapéuticos Importancia creciente de facts. moleculares Infraestadificación Peor pronóstico del Cáncer Pulmón a igualdad de estadio frente a otras neoplasias

Tratamiento del CPCnP :entre la realidad y las paradojas Cirugía considerada como única alternativa terapéutica con potencial curativo pero puede considerarse en una minoría de los pacientes y alcanza resultados muy limitados en términos de supervivencia Cáncer Broncopulmonar como enf. sistémica Predominio de recaídas sistémicas Aproximación multidisciplinaria como vía de mejoría en resultados terapéuticos Importancia creciente de facts. moleculares Infraestadificación Peor pronóstico del Cáncer Pulmón a igualdad de estadio frente a otras neoplasias

Tratamiento del CPCnP :entre la realidad y las paradojas Cirugía considerada como única alternativa terapéutica con potencial curativo pero puede considerarse en una minoría de los pacientes y alcanza resultados muy limitados en términos de supervivencia Cáncer Broncopulmonar como enf. sistémica Predominio de recaídas sistémicas Aproximación multidisciplinaria como vía de mejoría en resultados terapéuticos Importancia creciente de facts. moleculares Infraestadificación Peor pronóstico del Cáncer Pulmón a igualdad de estadio frente a otras neoplasias

Tratamiento del CPCnP :entre la realidad y las paradojas Cirugía considerada como única alternativa terapéutica con potencial curativo pero puede considerarse en una minoría de los pacientes y alcanza resultados muy limitados en términos de supervivencia Cáncer Broncopulmonar como enf. sistémica Predominio de recaídas sistémicas Aproximación multidisciplinaria como vía de mejoría en resultados terapéuticos Importancia creciente de facts. moleculares Infraestadificación Peor pronóstico del Cáncer Pulmón a igualdad de estadio frente a otras neoplasias

Tratamiento del CPCnP :entre la realidad y las paradojas Cirugía considerada como única alternativa terapéutica con potencial curativo pero puede considerarse en una minoría de los pacientes y alcanza resultados muy limitados en términos de supervivencia Cáncer Broncopulmonar como enf. sistémica Predominio de recaídas sistémicas Aproximación multidisciplinaria como vía de mejoría en resultados terapéuticos Importancia creciente de facts. moleculares Infraestadificación Peor pronóstico del Cáncer Pulmón a igualdad de estadio frente a otras neoplasias

Tratamiento del CPCnP :entre la realidad y las paradojas Cirugía considerada como única alternativa terapéutica con potencial curativo pero puede considerarse en una minoría de los pacientes y alcanza resultados muy limitados en términos de supervivencia Cáncer Broncopulmonar como enf. sistémica Predominio de recaídas sistémicas Aproximación multidisciplinaria como vía de mejoría en resultados terapéuticos Importancia creciente de facts. moleculares Infraestadificación Peor pronóstico del Cáncer Pulmón a igualdad de estadio frente a otras neoplasias

Tratamiento del CPCnP :entre la realidad y las paradojas Cirugía considerada como única alternativa terapéutica con potencial curativo pero puede considerarse en una minoría de los pacientes y alcanza resultados muy limitados en términos de supervivencia Cáncer Broncopulmonar como enf. sistémica Predominio de recaídas sistémicas Aproximación multidisciplinaria como vía de mejoría en resultados terapéuticos Importancia creciente de facts. moleculares Infraestadificación Peor pronóstico del Cáncer Pulmón a igualdad de estadio frente a otras neoplasias

Sup. 5 años en neoplasias más incidentes / SEER 2004

Cáncer de Pulmón no microcítico Supervivencia / Estadio 100 80 60 40 20 Probabilidad Acumulada De Superv. P < 0.001 Estadio I Estadio II Estadio IIIA Estadio IIIB Estadio IV 0 12 24 36 48 60 Meses desde el diagnóstico Adapted from Mountain CF. Chest. 1986;225 S.

Resultados resección quirúrgica: 2083 p Thoraklinik Heildelberg / Lung Cancer 2007

Resultados resección quirúrgica: 2083 p Thoraklinik Heildelberg / Lung Cancer 2007

Resultados resección quirúrgica: 2083 p Thoraklinik Heildelberg / Lung Cancer 2007

Resultados resección quirúrgica: 2083 p Thoraklinik Heildelberg / Lung Cancer 2007

Resultados resección quirúrgica: 2083 p Thoraklinik Heildelberg / Lung Cancer 2007

Riesgo y localizacion de recaídas en CPCnP en estadios iniciales (Pisters C, Le Chevalier T / JCO 2005) Estadio patológico Recaída local (%) Recaída a distancia (%) IA 10 15 IB 30 II 12 40 IIIA 60

Fundamentos tratamiento adyuvante Enfermedad residual no detectable Elevada fracción de crecimiento Menor frecuencia resistencias a fármacos Neoplasias malignas como enfs. sistémicas Modelos y proceso de metástasis Objetivos: incremento de supervivencia; disminución de recaída; tiempo libre de enfermedad Análisis riesgo/beneficio: estadio; eficacia tratamiento; efectos secundarios

El inicio de la quimioterapia adyuvante: CMF en cáncer de mama: Bonnadona G et al: N Engl J Med 1976:294:405-410

N. H. Slack: Cancer Volume 25, Issue 5, Date: May 1970, Pages: 987-1002

Estudios iniciales tto QT adyuvante postop. en CPCnP No Estadio QT DFS OS Comentario/ Compliance Holmes 1986 141 R0 II & III CAP 0.01 0.07 58% Lad 1988 164 R0 I 0.004 0.1 51% Feld 1993 269 IB & II 0.5 0.9 53% Niiranen 1992 110 I & II 0.05 Mejor OS Completa QT Ohta 1993 181 III VP 0.8 41%

Adjuvant postop CT: First Metanalysis Published in BMJ 1995 Clinical trials from 1965 to 1988. Two arms: Surgery + CT: 4357 patients with NSCLC in early stages collected in 14 trials 8 trials accounting for 1394 patients using Cisplatin-based postoperative CT Surgery + RT + CT: 7 trials accounting for 807 patients NSCLC Collaborative Group, BMJ 1995

Adjuvant postop CT: First Metanalysis NSCLC Collaborative Group, BMJ 1995 46 32

Adjuvant postop CT: First Metanalysis Surgery vs Surgery + CT (Cisplatin based) (8 CT) Hazard ratio 0.87 (p=0.08) in favor of CT 13% reduction in risk of death 3% absolut survival benefit at 2 years 5% absolut survival benefit at 5 years NSCLC Collaborative Group: BMJ 311:899-909, 1995

Metaanalisis QTP adyuvante. 1995 Resultados por subgrupos % Beneficio Absoluto QT Nº Pac HR p 2 a. 5 a. Basada en CDDP 1394 0,87 0,08 + 3 + 5 Basada en alquilantes 2145 1,15 0,005 - 4 - 5 Basada en Tegafur o UFT 818 0,89 0,30 + 4

Tratamiento adyuvante del CPNM Metaanálisis Resultados positivos en 5 estudios con 2.700 pac.  Beneficio de la QT adyuvante en estadios iniciales del CPNM Metaanálisis: Sedrakyan et al: 7.200 pac de 19 ensayos (incluye los de Met. 1995)  11% mortalidad (95% IC: 4-18%; p: 0,004) Hotta et al: 5.716 pac de 11 ensayos (no incluye los de Met. 1995) HR: 0,89; 95% IC: 0,81-0,97; p: 0,012)

Tratamiento adyuvante del CPNM Resultados de los metaanálisis QT Metaanálisis Nº Pac HR p Beneficio S. 5 a. (%) Basada en CDDP NSCLCCG 1995 Sedrakyan Hota 1394 4912 3786 0,87 0,89 0,891 0,08 0,004 0,012 + 5 + 4 NR Basada en UFT Hotta Hamada 818 2188 1751 2003 0,83 0,799 0,74 0,30 0,006 0,015 0,001 +4 + 3,3 + 4,6

Overall survival with adjuvant cisplatin-based chemotherapy / 2nd metanalysis Hotta K et al. JCO 2004

UFT en Adyuvancia Estadio I Basado en estudios previos japoneses que indicaban que la adyuvancia v.o. con UFT podía mejorar la supervivencia de pacientes resecados. Randomización (sólo adenocarcinoma estadio I): Cirugía sóla Cirugía seguida de UFT Los pacientes en la rama de tratamiento presentaron un superior TTP y SG estadísticamente significativo, si bien el beneficio en la supervivencia era sólo para el subgrupo IB. Kato, NEJM 2004

Kato, H. et al. N Engl J Med 2004;350:1713-1721

META-ANÁLISIS UFT El UFT es un fármaco ampliamente estudiado en Japón, bien tolerado por vía oral, incluso en tratamientos largos, con posibles propiedades anti-angiogénicas. Se analizan 6 estudios randomizados realizados en Japón con 5 años de seguimiento. Ramas: Cirugía (control) Cirugía + adyuvancia con UFT (no QT iv) Se demuestra que el tratamiento a largo plazo con UFT es efectivo como terapia adyuvante postquirúrgica para pacientes con CPNM en estadios precoces. Hamada, ASCO 2004; 46 32

META-ANÁLISIS UFT: HAZARD RATIO PARA SUPERVIVENCIA Autor Estadios n Supervivencia p Wada JCO 1996 I - III 201 + 15% 0.022 West Japan 4th ECCO 2001 (Ann Oncol 05) I 332 NS Endo Lung Cancer 2003 I - II 219 + 4% OLCSG ASCO 2002 172 + 17% 0.045 ACTLC Lung Cancer 2003 100 - 1% Kato NEJM 2004 979 + 3% 0.04 Hamada, ASCO 2004; 46 32

META-ANÁLISIS UFT: HAZARD RATIO PARA SUPERVIVENCIA Efecto en supervivencia de 6 EC con UFT (Japón) n= 2003 Superv. 5-años: 81.8% vs. 77.2% HR: 0.77 (95% CI:0.63-0.94), p=0.011 Superv. 7-años: 76.5% vs. 69.5% HR: 0.74 (95% CI:0.61-0.88), p=0.001 El tratamiento en adyuvancia a largo plazo con UFT es efectivo para una población que cumpla los siguientes criterios: Estadio I Tumor > 2 cm Adenocarcinoma Población con 45 % mujeres Ventajas: agente oral, toxicidad mínima (1% grado 3), beneficio en supervivencia. Inconvenientes: las curvas de supervivencia se solapan hasta los 4 años

Adjuvant Platinum CT in Early Stages NSCLC Nº P % Incr. 5 y S HR C.I. P Metan. 1394 + 5 0.87 0.74-1.02 0.78 ALPI 1209 + 3 0.96 0.81-1.13 0.589 IALT 1864 + 4 0.86 0.76-0.98 < 0.03 BLT 381 0 (1-y) 1 0.75-1.35 0.98 CALGB 344 +3 0.60 0.60-1.07 0.10 NCI-C 482 +15 0.70 0.52-0.92 0.012 ANITA 840 + 8 0.79 0.66-0.95 0.013

LACE Metanalysis; 3rd Metanalysis / ASCO 2006 5 trials including 4,584 patients Median follow-up: 5.1 years (3.1 – 5.9) 80% male Median age 59 years, 9% > 70 years Pathological Stage: IA: 8%, IB: 30%, II: 35%, III: 27% Surgery: 31% pneumonectomy Histology: 49% squamous cell, 39% adenocarcinoma, 12% other

OS by trial

Survival curves

Tratamiento y efectos secund. ALPI IALT NCIC CALGB ANITA Dosis platino 100 80-120 50+50 AUC 6 RT 43% 27% 28% Compliance 69% 74% 59% 85% 89% Toxic G3-4 23% 73% 36% Mortalidad 0.005 0.8 2%

CT effect & stage CT may be detrimental for stage IA, but stage IA patients were generally not given the potentially best combination cisplatin+vinorelbine (13% of stage IA patients versus ~43% for other stages)

overall 100% 0.89 0.82-0.96 stage IA 8% 1.41 0.96-2.09 stage IB 30% % Population Hazard Ratio 95% Confidence Interval overall 100% 0.89 0.82-0.96 stage IA 8% 1.41 0.96-2.09 stage IB 30% 0.93 0.78-1.10 stage II 35% 0.83 0.73-0.95 stage III 27%

Posible efecto diferencial según estadio / ALPI / JNCI 2003

IALT / NEJM 2004

JBR.10 NCI-C: NEJM 2005

Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) / Lancet Oncol 2006 HR=1.14 HR=0.60 HR=0.66 P<0.0001 Douillard et al. Lancet Oncol 2006

Magnitude of survival benefit in the ANITA trial 5-year survival rates IIB (T2N1) = 39% IIIA (T1-3N2) = 23% (Mountain. Chest 1997) ANITA – Observation IIB (T2N1) = 36% IIIA (T1-3N2) = 19% ANITA – Chemotherapy IIB (T2N1) = 52% IIIA (T1-3N2) = 40% Douillard et al. Lancet Oncol 2006

ERCC-1 IHC expression IALT (IALT-BIO) Test of interaction ERCC1*treatment: P<0.009 14-month benefit in overall survival 6.2-month benefit in overall survival for chemotherapy vs control (n= 1867) (IALT Group. NEJM 2004) Olaussen Bio-IALT NEJM 2006

Benefit of adjuvant chemotherapy in ERCC1-negative tumors Adjusted HR=0.67, 95%CI [0.51-0.89], P<0.006 Olaussen Bio-IALT NEJM 2006

No benefit of adjuvant chemotherapy in ERCC1-positive tumors Adjusted HR=1.18, 95%CI [0.87-1.61], P=0.29 Olaussen Bio-IALT NEJM 2006

Cox model for ERCC1 & chemotherapy Hypothesis: the lower the ERCC1 levels, the longer the survival in cis/etoposide group (56%) less benefit in cis/vinca group (44%) No survival benefit in tumors with Ras mutations (JBR.10) (Winton et al. NEJM 2000) H-Ras upregulates ERCC1 and cisplatin resistance (Youn et al. Cancer Res 2004) Adjusted for sex, age, stage, histology and pleural effusion, and stratified by center. Cecere F, Bria E, Rosell R. NEJM 2006 (letter) Statistical analysis courtesy of V Haddad, JP Pignon, A Dunant, K Olaussen

Experiencia y efectos comparativos con otras neoplasias

Experiencia y efectos comparativos con otras neoplasias Ultima actualización metanálisis Cirugía +/- QT (WCLC 07): HR 0.87 (0.81-0.93 Beneficio absoluto 5% Ultima actualización metanálisis Cirugía +/- QT (WCLC 07): 37 EC / 8147 pacientes

Tratamiento radioterápico Justificado en alta tasa de recidiva locorregional Utilizado tras resección quirúrgica si metastasis ganglionares pero estudios comparativos y metanálisis cuestionan su efectividad Tratamiento efectivo asociado a QT en estadio IIIB / (localmente avanzado irresecable)

Meta-Analisis de Radioterapia postoperatoria Lancet/1998

Revisión sistemática RT post-op Lung Cancer 2004 PORT metanálisis + 3 EC publicados Ningun EC a favor de RT postop. Subgrupos: efecto negativo mayor en Estadios I-II Reduccion recaída local para N2

PORT in N2 PORT is associated with an increase in survival in patients with N2 nodal disease, but not in patients with N1 Lally et al. J Clin Oncol 2006

Irradiación craneal profiláctica: Revisión Cochrane 4 EC Heterogeneidad dosis, fraccionamiento En 3 EC reducción significativa de incidencia metas. SNC En 1 EC mediana supervivencia inferior para la rama con tto PCI

Mejor selección del riesgo: Estrategias para mejorar eficiencia en el tratamiento adyuvante del CPNM Mejor selección del riesgo: Factores pronósticos clínicos Perfil molecular/firmas genéticas Tratamiento individualizado: Selección farmacogenómica Asociación de terapias biológicas a la quimioterapia citotóxica: Antiangiogenicos: Bevacizumab Anti-EGFR: Erlotinib

Refining prognostic in early stages: Metagene 79 strategy / NEJM 2006

Refining prognostic in early stages: Metagene 79 strategy / NEJM 2006

Refining prognosis in early stages: Metagene 79 strategy / NEJM 2006

Five gene signature in Stage I-II (NEJM 2007)

3-gene model by TaqMan low density arrays Risk score = (0.93xCSF-1) + (1.4xCA IX) + (1.1xEGFR) Skrzypski et al. ASCO 2007

Survival according to 3-gene model in resected SCC of the lung low high Skrzypski et al. ASCO 2007

Rationale of the SCAT Study: The next step in adjuvant CT for NSCLC IALT Study suggests a 4-5% improvement of survival at 5 yrs, benefit greater in stage III than stage I ANITA Trial indicates a larger benefit, up to 10% or more, especially in stage II and in T2N2 Inter-group Trial JRB.10 shows significant benefit in stage II Standard adjuvant chemotherapy is still insufficient to provide optimal survival ERCC1 mRNA epitomizes NER (GILT) BRCA1 mRNA is the strongest predictive marker (SCAT / BREC)

Spanish Customized Adjuvant Treatment (SCAT): Trial design Docetaxel/Cis CONTROL Resected NSCLC pN1 / pN2 Q 1 BRCA1 Gem/Cis Q 2 & 3 BRCA1 EXPERIMENTAL Docetaxel/Cis Q 4 BRCA1 Docetaxel

Bevacizumab: INT E1505 1500 patients CT x 4 cycles (3 Cisplatin-containing schedules) CONTROL Resected NSCLC Ib >4 cm - IIIA CT x 4 cycles (3 Cisplatin-containing schedules) + Bevacizumab 12 m EXPERIMENTAL 1500 patients Strat. Factors: Stage / Histology / Gender / Ct regimen No RT End-point: Survival

Erlotinib: RADIANT 975 patients R: 2:1 Observation +/- Ct CONTROL Resected NSCLC Ia – IIIA Lobectomy EGFR + Observation +/- CT + Erlotinib 24 m EXPERIMENTAL 975 patients R: 2:1 Strat. Factors: Histology / Gender / Age / EGFR status/ Smoking status / Adjuvant CT End-point: DFS

Tratamiento adyuvante del CPNM Pacientes con indicación para recibir QT adyuvante de forma estándar Resección quirúrgica completa Buena situación funcional Óptima recuperación tras la cirugía No existencia de comorbilidades o enfermedades Afectación ganglionar Neumonectomía vs. Lobectomía ¿Cuál debe ser el intervalo recomendado entre la cirugía y el inicio de la QT? ¿Cuál deber ser la edad máxima recomendada para recibir QT adyuvante?

Tratamiento CPCnP estadios iniciales 2007 Los resultados terapéuticos en el CPCnP continuan siendo muy limitados La resección quirúrgica R0 continua siendo imprescindible para el objetivo de curación/larga supervivencia La mayoría de recaídas son a distancia La afectación ganglionar constituye el más importante factor predictivo individual para recaída La administración prolongada de Tegafur-Uracilo mejora la supervivencia en Adenocarcinoma en estadio I (etnia asiática)

Tratamiento CPCnP estadios iniciales 2007 La QT postoperatoria con Cisplatino mejora la supervivencia en pacientes con afectación ganglionar en una magnitud equivalente a la que se obtiene en el tratamiento adyuvante de otras neoplasias epiteliales Podría considerarse estandar la administración de 3-4 ciclos de QT postoperatoria incluyendo Cisplatino en los estadios II-III con resección R0 en pacientes con buena situación funcional, óptima recuperación tras la cirugía y sin patologías asociadas El tratamiento QT adyuvante en CPCnP es menos factible en la práctica clínica que en otras neoplasias epiteliales La RT postoperatoria puede ser indicada en caso de afectación ganglionar mediastinica

Los factores genético-moleculares emergen como decisivos en el pronóstico y en la posible selección terapéutica La investigación básica, traslacional y clínica continuan siendo las prioridades diarios en el tratamiento del Cáncer de Pulmón. La índividualización pronóstica y terapéutica y la integración de nuevos tratamientos biológicos con la quimioterapia citotóxica son las áreas prioritarias