BASES GENÉTICAS DE LOS CÁNCERES DE MAMA/OVARIO HEREDITARIOS Dra. Mª Isabel TEJADA Laboratorio de Genética Molecular Hospital de Cruces-BARAKALDO

EL CÁNCER DE MAMA ES UN PROBLEMA IMPORTANTE

# 1 de cada 50 mujeres desarrollará un cáncer de mama a los 50 años # 1 de cada 3 cánceres diagnosticados es un cáncer de mama # 1/125 casos es un cáncer de mama masculino.

CÁNCER: ENFERMEDAD GENÉTICA DEL CICLO CELULAR CÁNCER: ENFERMEDAD GENÉTICA DEL CICLO CELULAR. GENÉTICO: QUIERE DECIR QUE LA ALTERACIÓN PARTE DEL ADN.

Y una alteración, o mutación, es un cambio en alguna o varias (o muchas) de las 4 bases (o letras) del ADN, un cambio en su lectura.

CAUSAS QUE PRODUCEN LAS MUTACIONES HORMONAS HERENCIA

Pues bien, se sabe que: Hay mutaciones somáticas y mutaciones germinales, por lo que Todo cáncer es Genético, pero NO TODOS, sólo unos pocos, son HEREDITARIOS.

Mutaciones germinales Mutaciones somáticas No heredables porque, Ocurren en tejidos no germinales Mutaciones germinales Presentes en ovocitos y/o espermatozoides Heredables Causan los Síndromes de predisposición al cáncer familiar

Ejemplo de mutaciones somáticas: la sobre-expresión del HER2

El 70% de los cánceres de mama son esporádicos, el 15-20% corresponden a casos de agregación familiar y sólo el 5-10% serán hereditarios. % que aumenta al 30-40% si la edad es <35 años

La historia familiar positiva de cáncer de mama no implica necesariamente la presencia de una mutación genética hereditaria de predisposición al cáncer de mama. Los factores ambientales pueden explicar gran parte de las agregaciones familiares de cáncer de mama.

CANCER DE MAMA FAMILIAR Se da en un 15-20% de todos los casos. Las causas pueden ser: AMBIENTALES: 1º) LA EDAD -- Menarquia antes de los 12 años -- Menopausia después de los 55 -- Nuliparidad -- Hiperplasia atípica -- Factores alimenticios -- Exposición a determinados carcinógenos -- Falta de ejercicio, etc.... GENÉTICAS

CARACTERÍSTICAS DE LOS CÁNCERES DE MAMA/OVARIO HEREDITARIOS La edad de aparición es considerablemente inferior. Hay más de una mujer con CM en la misma familia La prevalencia de cáncer de mama bilateral es más alta. Aparecen tumores asociados en el individuo afectado o en sus familiares: * ovario * colon * próstata * endometrio *páncreas * melanomas

Cáncer de mama/ovario hereditario La existencia de un cáncer hereditario implica que la mutación del gen se sitúe en las células de la línea germinal y por la tanto esté expresada en todas las células del organismo. Esto es debido a la existencia de los llamados genes de susceptibilidad o predisposición. Sus mutaciones siguen una herencia autosómica dominante con penetrancia elevada. Su prevalencia se sitúa entre 1/300 y 1/800 de la población general. Los genes BRCA1/BRCA2 son los más importantes, aunque existen otros.

HERENCIA DOMINANTE En la herencia dominante, el 50% de los hijos/as de una persona afectada, recibe la anomalía.

HERENCIA DOMINANTE: 3 Definiciones Importantes Heterogeneidad Genética: La misma enfermedad se produce por dos o mas genes independientes. Penetrancia: El porcentaje de personas que expresan la enfermedad. Expresividad: La mayor o menor gravedad de la enfermedad.

Familia BC-1: BRCA2*5369_5372del4 ap.80 II 4 3 ca.33 d.37 ca.50 ca.29 ap.44 ca.>60 III ap.39 IV 4 3 ap.25 ap.20 ap.16 ap.11 C.laringe C.mama C.próstata ca. cancer; d. death ap. at present BRCA2- C.ovario C.estómago BRCA2+

Familia BC-38: BRCA2*5270_5271delTG ap.78 ca.32 d.33 ca.33 d.36 ap.62 ap.60 ap.57 II ca.29 d.40 III 4 2 4 ap.48 ap.46 ap.40 ap.41 ap.28 IV ap.13 ap.4 ap.16 C.mama BRCA2- BRCA2+ Tumor cerebral Familia BC-38: BRCA2*5270_5271delTG ca. cancer; d. death ap. at present Melanoma

Familia BC-43: BRCA2*6503_6504delTT II ca.47 d.48 ca.50 ap.53 ca.46 ap.48 III ap.41 IV ap.30 ap.25 ap.22 BRCA2- BRCA2+ C. mama C. ginecológico ca. cáncer; d. death ap. at present C. pulmón

CÁNCERES ASOCIADOS BRCA1 BRCA2 EN NUESTRA CASUÍSTICA 8 familias con 16 individuos afectados de otros cánceres 10 familias con 23 individuos afectados de otros cánceres C.Estómago 31,25% (5/16) Leucemia 12.5% (2/16) C.Páncreas 6.25% (1/16) No C.Próstata No C.Colon C.Próstata 21.74% (5/23) C.Estómago 13.04 (3/23) C.Colon 13.04% (3/23) C.Ginecológico 8.7% (2/23) No C.Páncreas No Melanoma ocular

Hay familias con diversos casos de cáncer de mama sin que sea evidente un patrón de herencia autosómica dominante. Se pueden considerar debidos a una predisposición genética más débil (todavía no bien definida), resultado de la interacción de múltiples genes de baja penetrancia junto con el efecto de factores ambientales. FACTORES AMBIENTALES Y/O GENÉTICOS COMPARTIDOS POR DIFERENTES MIEMBROS DE UNA FAMILIA Hacen que se hereda un cierto tipo de susceptibilidad al cáncer, que no es el cáncer de mama/ovario hereditario.

GENES DE ALTA PENETRANCIA CMO BRCA1 Situado en el cromosoma 17q21 Posee 5592 nucleótidos Contiene 24 exones (22 codificantes; el 11 es el 60%) Produce 1.863 aminoácidos BRCA2 Situado en el cromosoma 13q12.3 Posee 11385 nucleótidos Contiene 27 exones (26 codificantes; el 60% son 10 y 11) Produce 3.418 aminoácidos GENES DE BAJA PENETRANCIA: CHEK2; AT….

LOCALIZACIÓN EN LOS CROMOSOMAS DE ESTOS DOS GENES BRCA1 BRCA2

HERENCIA DOMINANTE EXPRESIÓN RECESIVA

ESTRUCTURA Y DOMINIOS DE LAS PROTEÍNAS BRCA1 Y BRCA2 ESTRUCTURA Y DOMINIOS DE LAS PROTEÍNAS BRCA1 Y BRCA2. INTERACCIONES CON OTRAS PROTEÍNAS BARD1 Gatekeeper Nature 2001; 7: 552-556

DOMINIOS FUNCIONALES DE LA PROTEÍNA BRCA2 Y SUS INTERACCIONES DSS1

FUNCIONES DE BRCA1 como Gen supresor de tumores y Centro importante de la estabilidad genómica. Tomado de Timothy et al. (2000). Nature Medicine 6: 1318-1319.

________________________ PAPEL DE BRCA2 EN EL MECANISMO DE REPARACIÓN DEL ADN POR RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA Se observa la asociación de los genes de alta penetrancia BRCA1 y BRCA2 con los de baja penetrancia ATM y CHEK2. ________________________ ATM y CHEK2 detectan la rotura del ADN, fosforilan a BRCA1; BRCA2 lleva a la proteína Rad51 al sitio de reparación. Venkitaram 2003; N Engl J Med 348: 1917-19

ESTRUCTURA DEL COMPLEJO BRCA2 (Verde)-RAD51 (Azul/Magenta) MECANISMO DE ACTUACIÓN DEL COMPLEJO BRCA2-RAD51 EN LA REPARACIÓN POR RECOMBINACIÓN DEL ADN Venkitaram 2002; Cell 108: 171-182

MUTACIONES PATOLÓGICAS EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2 (BIC-2007) De marco de lectura STOP Splicing TOTAL BRCA1 543 194 98 1.643 BRCA2 534 186 43 1.856 1.077 380 141 3.499

MUTACIONES PATOLÓGICAS Frameshift o de cambio de marco de lectura THE CAT ATE THE RAT THE CTA TET HER AT.. Nonsense o de cambio a codon STOP Proteína NORMAL Proteína truncada

SECUENCIACIÓN DE UNA ALTERACIÓN MISSENSE EN BRCA2 ¿Será patológica o no?

DOMINIOS FUNCIONALES DE LA PROTEÍNA BRCA2 Y SUS INTERACCIONES DSS1

¿Y que pasa con las mutaciones de splicing? A (Py)n

¿Y que pasa con las mutaciones de splicing?

Que existe una compleja regulación Enhancers exónicos e intrónicos de splicing (ESE/ESS): Si se eliminan producen el “exon skipping”. Ejemplos: p.E1694X de BRCA1, que causa la pérdida del exón 18. c. 8393C>G (p.T2722R) de BRCA2, que también elimina el exón 18. Silenciadores exónicos e intrónicos de splicing: Se unen a estas secuencias, proteínas reguladoras negativas pertenecientes a los complejos ribonucleoproteicos hnRNP. El programa ESEfinder es una buena herramienta que facilita el análisis rápido de secuencias

¿Cómo son los tumores? BRCA1: BRCA2: Receptores hormonales negativos y de alto grado. Alta tasa de proliferación (Ki 67 positivo). P53 positivos. Her 2 negativo. Ductal (75%) o medular atípico (10%) CDIS raro BRCA2: Receptores hormonales positivos y de grado intermedio. Baja tasa de proliferación (Ki 67 -). P53 -. Her 2 negativo. Ductal (75%), medular atípico (<5%) y lobulillar (+Fr que BRCA1) Perfil semejante a tumores esporádicos y semejante a tumores familiares sin mutación en BRCA 1 y 2.

Síndrome de Li-Fraumeni OTROS SÍNDROMES DE CMOH Síndrome de Li-Fraumeni Autosómico dominante asociado a mutaciones en el gen TP53. Penetrancia 50% a los 50 años y del 85% a lo largo de toda la vida. Neoplasias en edades jóvenes e incluso en infancia, múltiples tumores primarios en un mismo individuo y varios miembros afectos de una familia. Tumores asociados: sarcoma(17,8%), cerebro(14%), mama(30,6%) y gl.suprarenal(6,5%) Otros: pulmón, hematopoyéticos, gástrica, colorectal, ovario y melanoma.

Síndrome de Cowden El síndrome de Cowden está causado por mutaciones en el gen PTEN del cromosoma 10. Autosómico dominante Se asocia a cáncer de mama bilateral (50 % antes de los 50 años), triquilemomas faciales múltiples, queratosis acrales, papilomatosis bucales, poliposis gastrointestinales, tumores de las vías genitales femeninas y tumores tiroideos benignos y malignos, también se describen vitíligo y angiomas. Recientemente se ha asociado a carcinoma de endometrio.

Síndrome de Peutz-Jeghers El síndrome de Peutz-Jeghers está causado por mutaciones en el gen STK11 del cromosoma 19. (Autosómica dominante) Se manifiesta con poliposis hamartomatosa de tubo digestivo (especialmente intestino delgado) y manchas de melanina en los labios y la mucosa bucal. El cáncer de mama generalmente es bilateral y ocurre entre los 20 y 40 años. Riesgo incrementado de cánceres de estómago, esófago, mama, colon, páncreas y ovario

Ataxia - Telangiectasia Es un síndrome autosómico recesivo (gen ATM). Se caracteriza por degeneración neurológica progresiva con ataxia cerebelosa, telangiectasias oculocutáneas, hipersensibilidad a las radiaciones y un aumento en la incidencia de enfermedades malignas. Por lo general, las pacientes mueren antes de los 20 años de edad por linfoma o leucemia. Las portadoras femeninas del gen presentan un riesgo mayor de cáncer de mama e incrementado en 5 veces.

GRACIAS