Servicio de Oncología Médica TUMORES DE CABEZA Y CUELLO QMT DE INDUCCIÓN 3 de Octubre de 2007 Ricard Mesía Servicio de Oncología Médica

Ca. cabeza y cuello. Magnitud del problema 2 de cada 3 ptes se diagnostican en est. III-IV < 40% SV-5 años (QMT+RT) 1 de cada 6 se diagnostica como enfermedad irresecable < 25% SV-5 años (QMT+RT) El tratamiento quirúrgico supone una pérdida de función: deglutoria, fonatoria o respiratoria Los pacientes operados deben recibir, además, tratamiento complementario con RT +/- QMT

QMT NEOADYUVANTE Antecedentes CDDP + 5-FU i.c. es la mejor combinación Alta tasa de respuesta: <75% 30-60% RC (1/2 patológicas) Tolerancia aceptable. Con entreno Máxima respuesta: 3 ciclos No aumenta las complicaciones CIR/RT posteriores Correlación respuesta-supervivencia Reduce la recidiva metastásica Estudios randomizados: no mejora SV en relación a tto. local: La mayoría inconclusivos: N, regímenes subóptimos Diapositiva rescatada de 1997

ANTECEDENTES Un solo antecedente con PF positivo en enf. irresecable 4xPF RT > RT Enf. resecable: PF de inducción permitía conservar la laringe, sin comprometer la SV 0.5 0.0 1.0 120 108 96 84 72 60 48 36 24 12 Log-Rank = 4.04 ; p = .04 PF CRT 20 13 11 4 6 9 N Engl J Med 1991 J NCI 1996 Paccagnella JNCI 1994 Zorat JNCI 2004

TRATAMIENTO ESTANDAR RT + QMT > RT Varios estudios randomizados + 2 metanálisis Nivel evidencia: Ia Grado de recomendación: A Adelstein DJ. JCO 2003; 21:92 Todo estadio III y IV, se considera igual y se trata igual RT + P: 37% a 3a. QMT + RT RT: 23% a 3a.

¿Por qué resurge la QMT inducción? La alta toxicidad asociada a QMT+RT La capacidad de la QMT de inducción para predecir la evolución de la enfermedad El esquema clásico con PF es claramente superado por TPF QMT de inducción es la mejor opción para incrementar la intensidad de dosis de QMT de los esquemas de tratamiento TPF impacta sobre el control loco-regional de la enfermedad

Incremento Toxicidad Aguda con QMT+RT 1. Incremento Toxicidad Aguda con QMT+RT Toxicidad Incremento Mucositis g 3-4 13-30% Radiodermitis g 3-4 5-10% Emesis g 3-4 10-15% Neutropenia g 3-4 30-40% Riesgo de infección 4-15% Pérdida peso > g 1 10% Mortalidad tóxica 2% Equipos de soporte especializados Brizel DM. NEJM 1998; Wendt TG. JCO 1998; Calais G. JNCI 1999 Jeremic B. JCO 2000; Adelstein DJ. JCO 2003; Huguenin P. JCO 2004

Conservación órgano. RTOG 91-11 1. Fase III – randomizado-RTOG 91-11 RT + Induction RT + Concomitant RT Alone M seguimiento pts vivos: 6.9a. RT + P PF RT RT Control loco-Reg 69% 55% 51% Preservación Laringe 84% 70% 66% SV libre LT-5a 47% 45% 34% SV-5a 59% 54% Causas muerte: Cáncer laringe 35% 46% 58% No relacionado cáncer/tto 34% 20% 19% ASCO 2006;A 5527 (Forastiere AA et al)

QMT ind predice la evolución de la enfermedad 2. “La curva de supervivencia para los pacientes con pRC tras QMT inducción no difiere de la curva de pacientes con laringectomía total” Veterans- N Engl J Med 1991 RC --- RThf No RC – LT No RC -- RThf Majem M. Laryngoscope 2006; 116:1651 Leon X. Eur Arch Otorhinoraryngol 2005;262:93

QMT ind predice la evolución de la enfermedad 2. Enf. resecable QMT ind.: Evaluación continua e inmediata de la Respuesta - La CIR precoz no compromete la SV de los ptes que no responden. QMT+RT: Valoración de respuesta a los 2-3 meses. Mayor dificultad técnica de un rescate quirúrgico Enf. irresecable Unicamente el 7% de ptes sin respuesta a QMT-I responderán a RT Los pacientes sin respuesta pueden evitarse un tto. tóxico Los ptes con respuesta tienen posibilidades de curación

TPF ha superado a PF. 3. Meta-análisis 31 estudios con QMT de inducción: no impacto sobre SV Sin embargo: 15/31 estudios con PF Los estudios sin PF no impactan en la SV Los estudios con PF: mejora absoluta 5% SV Hipótesis: Optimizar el esquema de inducción podría impactar en la SV Monnerat C. Ann Oncol 2002; 13: 995-1006.

Objetivo principal: SV libre de progresión . EORTC 24971/TAX 323 3 Objetivo principal: SV libre de progresión 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 PF TPF Median PFS, mo 8.2 11.0 Hazard ratio (95% CI) 0.74 (0.59, 0.95) P-value 0.015 Treatment PF TPF 6 12 18 24 30 36 42 48 54 (months) Remenar E, et al. ASCO 2006, abstract 5516. Bernier J, et al. ASCO 2006, abstract 5522. Vermorken JB, et al. ASCO 2004, abstract 5508.

Objetivo principal: Supervivencia global Survival Probability (%) TAX 324 3. Objetivo principal: Supervivencia global 100 TPF significantly improved overall survival vs PF 30% reduction in mortality 90 80 70 60 TPF (n=255) Survival Probability (%) 50 PF (n=246) 40 2-Year OS TPF 67% PF 54% 3-Year OS TPF 62% PF 48% 30 Log-Rank p = .0058 Hazard ratio = 0.70 20 10 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Survival Time (months) Posner RM, et al. ASCO 2006, abstract SPS24.

3. Supervivencia global para todos los pacientes (arm A: esquema CF; arm B: esquema PCF) 3. Hitt, R. et al. J Clin Oncol; 23:8636-8645 2005

GORTEC 2000 – 01 - Conservación 3. Tendencia mejor SLE con TPF N=205 pts 110 103 91 88 56 50 34 25 14 7 1 TPF Arm PF Arm 0.5 2 3 4 5 Years after randomization 10 20 30 40 60 70 80 90 100 Overall Survival (%) p = 0,57 No.at Risk Disease Free Survival (%) Years after Randomization 71 11 6 p= 0,11 Overall Survival Disease-Free survival 47 37 18 TPF PF p Compliance 81.2% 67.4% .041 Resp T+N 83% 60.8% .0013 RC endoscópica 60.6% 46.7% Tasa preservación-3a. 73% 63% .036 Laringe funcional 41% Cirugía 18 + 12 33 + 10 Fase III - randomizado ASCO-2006 / ECCO-2007 (Calais G et al)

¿Cómo incrementar la intensidad de dosis de los tratamientos? 4. Ciclos a semanas alternas hasta 70-75 Gy Toxicidad aguda g3-4: Neutropenia : 81% Trombopenia : 78% Mucositis: 57% Epitelitis: 17% Mortalidad tóxica:7% Mortalidad x otras causas: 21% N=76 (90% est IV) M seguimiento 3 años: SV libre progresión-3años: 72% Tasa control loco-regional 92% Tasa recurrencia metastásica: 17% Vokes EE. JCO 2000;18:1652

¿Cómo incrementar la intensidad de dosis de los tratamientos? 4 Pacientes con alto riesgo de M1: Estadios N2c-N3 (N2b masivo) Alto grado histológico Ca. Indiferenciado nasofaringe RT TPF TPF TPF QMT adyuvante Boost QMT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 ...... 30 semanas

Enfermedad irresecable 4. Enfermedad irresecable Enfermedad voluminosa al debut - alto riesgo de M1 - grandes volúmenes de RT Arm A: TPF, Arm B: PF, Arm C: CRT Median: A 16 months, B 12 months , C 8 months. Log rank 0.031 Hitt R, et al. ASCO 2006, abstract 5515.

TPF. Base terapéutica para añadir los tratamientos biológicos 4. TPF TPF TPF TPF RT Evaluar Respuesta Evaluar Respuesta Boost Mecanismos biológicos implicados Impedir repoblación celular Incremento radiosensibilidad: Acúmulo de células en G1 Evitar la reparación del daño del DNA 3. Reducir la toxicidad en enfermedad irresecable 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 (...) 30 semanas Intervalo TPF – RT: 3 semanas RT: 69,9 Gy 28 fracciones de 1,8 Gy (50,4 Gy) 13 fracciones de 1,5 Gy (19,5 Gy) Grupo español tratamiento TCC

TPF impacta sobre el control loco-regional 5. TPF impacta sobre el control loco-regional ASCO-2006 ECCO-2007 – GORTEC 2000-01 Estudio SV libre laringectomía-5 a. Veterans (L) 39% EORTC (H) 35% RTOG 91-11 – PF (L) 43% RTOG 91-11 – QMT+RT (L) 45% EORTC-24954 – PF (L+H) 31% EORTC-25954 – Alternante (L+H) 36% GORTEC 2000-01 – PF (L+H) 41% (3 años) GORTEC 2000-01 – TPF (L+H) 61% (3 años) TPF PF p Resp T+N 83% 60.8% .0013 RC endoscóp. 60.6% 46.7% T.preserv-3a. 73% 63% .036 Preservación laríngea 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Laryngeal preservation (%) 0.5 1 2 3 4 5 Years after Randomization p = 0,02 TPF Arm PF Arm 110 103 76 57 46 34 27 18 12 7 No.at Risk

TPF impacta sobre el control loco-regional. 5.   TPF (N=251) PF (N=243) Total fallos terapéuticos 88 (35%) 110 (45%) Fallo loco-regional 77 (30%) 93 (38%) Primario 43 (17%) 49 (20%) Regional 22 (9%) 33 (14%) Ambos 12 (5%) Fallo metastásico 14 (5%) 21 (9%) Solo metastásico 11 (4%) 17 (7%) Loco-regional + metastásico 3 (1%) 4(2%) p=.03 n.s. Posner RM, et al. ASCO 2006, abstract SPS24.

Conclusión El tratamiento concomitante con QMT+RT se asocia a niveles de toxicidad no tolerable para muchos pacientes La QMT de inducción abre nuevas expectativas de tratamiento para varios subgrupos de pacientes con CCC: enfermedad irresecable, conservación de órgano

Conclusión La aparición de un esquema de inducción claramente superior al clásico PF ha contribuido decisivamente a un nuevo cambio de planteamiento en el tratamiento de estos tumores TPF va a constituir la nueva base terapéutica a la que añadir los nuevos tratamientos biológicos con el objetivo de mejorar resultados y reducir toxicidad

... Muchas gracias RICARD MESIA NIN Servicio de Oncología Médica rmesia@iconcologia.net Gran Via, s/n km 2,7 08907 L'Hospitalet - Barcelona Tels. 93 335 70 11 / 90 11 Fax 93 260 77 83 http://www.iconcologia.catsalut.net