Dolores Isla Hospital Clínico Lozano Blesa Zaragoza Sesión de Formación MIR en Cáncer de Pulmón Tratamiento Combinado en Estadios III Dolores Isla Hospital Clínico Lozano Blesa Zaragoza Madrid, 4 de Octubre de 2007

Surperviencia por Estadios en CPNM Estadio Clínico Surpervivencia a 5 a. Estadio I: 10% 58-73% Estadio II: 15% 36-46% Estadio III: 35% 9-24% Goldstraw P, JTO 2007 2 2

Razones para Tratamiento combinado en Estadio III CPCNP Supervivencia con solo Cirugía o RT es pobre Recidivas y muerte relacionadas st con metástasis a distancia Mejor supervivencia con nuevos regímenes en CPCNP avanzado que pueden aumentar su eficacia en terapias combinadas Pacientes en buenas condiciones: Buen PS < 5% pérdida de peso 3 3

Estadio III Resecable vs Irresecable Estadio III: enfermedad heterogénea Definición de estadio resecable / irresecable, mínima / bulky: No clara Depende mucho del cirujano torácico Irresecable / bulky: Ad. mediastínica > 2 cm diámetro menor por TC, especialmente con afectación extra-nodal y multi-estación Grupo SWOG: Ad. mediastínica > 3 cm Estadio T4N0-1: resecable excepto si definitívamente irresecable: Derrame pleural o pericárdico Corazón (excepto aurícula izda) Esófago Vértebra ? Estadio IIIBpN2-3: Irresecable Técnicas de estadificación para diagnóstico: mediastinoscopia, PET-CT, EBUS/EUS-FNA …… 4

Algoritmo de Estadificación Mediastínica ? ESTS Guidelines, JTO 2007

Estadio III Resecable / Potencialmente Resecable

Definición Estadio IIIAN2 Incidental (ó Mínima) Hallazgo patológico IIIa1 Hallazgo en toracotomía IIIa2 Clínico TAC o Mediastinoscopia IIIa3 Bulky, irresecable IIIa4

Estudios Aleatorizados de QT Neoadyuvante vs Cirugía sola Author Tto Stage Nº p. MS (months) % 5-yr Survival HR P value Pass 1992 S CT+S IIIA 14 13 16 29 12 30 .80 NS Roth 1994 32 28 11 64 36 .78 P<.05 Rosell 1994 8 26 25 .75 Depierre 2000 IB-IIIA 186 187 37 40 .82 P=.09 8

Factores Pronósticos para N2 Respuesta a QT Neoadyuvante: Remisión Completa Patológica Downstaging Resección Quirúrgica Completa Martin J, J Clin Oncol 2002

Cirugía tras Tratamiento Neoadyuvante Enfermedad resecable estadio IIIAN2 (North American Intergroup 0139 trial; Albain K, et al) Enfermedad irresecable estadio IIIAN2 (EORTC 8941 trial; van Meerbeeck J, et al) 10

Continue RT to 61 Gy without interruption Cisplatin plus Etoposide INT 0139 Trial Cisplatin, 50 mg/m2 IVPB d1, 8, 29, 36 Etoposide, 50 mg/m2 IVPB d1-5, 29-33 Thoracic RT, 45 Gy (1.8 Gy/d), begin d1 N = 429 p. Stage T1-3 pN2 resectable Stratification: T No progression at re-evaluation Surgical Resection Continue RT to 61 Gy without interruption CONSOLIDATION Cisplatin plus Etoposide X 2 cycles Albain KS, ASCO 2005 11

INT 0139 Trial Resección completa: 71%; Downstaging: 46%; RCpat: 18%; Mortalidad operatoria: 7.9%; SG med/5 a.: 23m./27% vs 22m./20%. Conclusiones: Ventaja en SLP (HR=0.77, p=0.017) pero no en SG con cirugía pN0 predice larga supervivencia No recomendable cirugía si exige neumonectomía Albain KS, ASCO 2005

EORTC 08941 Trial Unresectable IIIApN2 N = 332 p. Stage IIIApN2 unresectable 3 cycles platinum-based chemotherapy OR-mR: randomisation SD-PD Off study Thoracic Radiotherapy (TRT) Dose 60-62.5 Gy Surgical resection (S) Postoperative Radiotherapy (PORT) if R1-2 resection van Meerbeeck, JNCI 2007

EORTC 08941 Trial Conclusions: “Surgery does not improve survival compared with chest radiotherapy in p. with unresectable stage IIIAN2 lung cancer after response to induction chemotherapy (PFS: HR=1.06, p=0.6, OS med/5y: 16m./15% vs 17m./14%, p=0.5). Radiotherapy may be the preferred treatment for these p., given its low morbidity and mortality” van Meerbeeck, JNCI 2007

Surgery in N2 disease: Conclusions of INT0139 and EORTC 08941 In resectable disease after neoadjuvant chemotherapy-RT: pneumonectomy should be avoided if surgery is a lobectomy, reasonable option In unresectable disease definitive chemotherapy-RT recommended Surgery questionable in persistent N2 disease after chemotherapy: but we need to design clinical trials with this main objective 15

Resultados de QT neoadyuvante-platino Respuesta Global: 50-80% pRC: 5-10% Resección Completa: 50-65% Supervivencia: Mediana: ~18 months Influenciada sign. por resección completa y estadio patológico Resultados a largo plazo: 5 a. 29%; 10 a. 22% (Burkes et al, Lung Cancer 2005) 16

Estadio IIIAN2: Estudios Fase II de QT neoadyuvante con F Estadio IIIAN2: Estudios Fase II de QT neoadyuvante con F. 3ª generación Autor Esquema N RG Supervivencia Mediana Van Zandwijk Cis / gemcitabina 47 70% 18.9 m. JCO 2000 O’Brien Carbo / paclitaxel 52 64% 20.5 m. Eur J Cancer 03 Betticher Cis / docetaxel 90 66% 28 m. JCO 2003 De Marinis Cis / gemcitabina 47 73.5% 23 m. Cancer 2003 / paclitaxel Garrido Cis / docetaxel / 136 56% 15.9 m. JCO 2007 gemcitabina 17

QT vs QT + RT neoadyuvante Estudio GLCCG1 No significativa mayor eficacia Más toxicidad Estudio SAKK 16/00 Estudio RTOG 0412 En marcha 1 Thomas, ASCO 2004

QT vs QT+RT neoadyuvante N=558 p. Stage IIIA / IIIB The addition of RT in the neoadjuvant phase provided no additional survival benefit and increased severe esophagitis Thomas M et al, ASCO 2004 19

SAKK 16/00: Ongoing Phase III Trial Patients: stage IIIA, pN2 by mediastinoscopy RANDOMI ZE 3 cycles chemotherapy (Docetaxel/Cisplatin) Surgery Radiotherapy 44 Gy Surgery 3 cycles chemotherapy (Docetaxel/Cisplatin) Chemotherapy: Cisplatin 100 mg/m2 Docetaxel 85 mg/m2 Projected accrual = 120 patients 20

Type nodal involvement RTOG0412/S0332 Intergroup R A N D O M I Z E Chemo/RT* x 2 cycles (concurrent 50Gy) Chemo *** x 3 cycles Surgery N=574 p. IIIApN2 NSCLC Cisplatin: 50 mg/m2 d1,8 Docetaxel: 20 mg/m2 weekly Chemo alone** x 2 cycles Chemo *** x 3 cycles Stratification: Nº node stations Type nodal involvement Tumor stage Surgery Docetaxel: 75 mg/m2 d1 + Pegfilgrastim d2 q21d Cisplatin: 75 mg/m2 d1 Docetaxel: 75 mg/m2 d1 q 21d Correlative Studies: PET QOL Comorbidity Mol Markers Proteomics *from S0022 **from Betticher,JCO, 2003 *** from S9504 Closure: December 2006 21

Líneas de Investigación Valoración del mediastino tras QT neoadyuvante: “Supermediastinoscopia” PET-TC: SUV max: Factor pronóstico de supervivencia1 Antes y tras QT neoadyuvante: correlación SUV con hallazgos patológicos Rendimiento respecto de remediastinoscopia2 EBUS-FNA / EUS-FNA3 Otras ¿ QT ± RT neoadyuvante? / Técnicas más modernas de RT RT Holocraneal Profiláctica: alta incidencia de met. cerebrales (40%); estudios en marcha: RTOG 0214 Nuevos Fármacos: Integración de Terapias biológicas: Estudio Challenge (erlotinib) Terapia neoadyuvante individualizada: estudios farmacogenómicos, biomarcadores, microarrays.... 1 Paesmans, IASLC 2007 2 De Leyn, JCO 2006 3 Herth F, IASLC 2007

Estadio III Resecable / Potencialmente Resecable Conclusiones Integra un grupo heterogéneo de p., no única estrategia común definida: Tto multidisciplinar Importancia de estadificación al diagnóstico y tras tto de inducción IIIAN2 resecable la cirugía puede ser una opción (si se evita la neumonectomía), en los irresecables es QT/RT Mejor esquema neoadyuvante por definir, de momento QT-platino + F. 3ª gen. X 3 ciclos Nuevos F. y Ttos individualizados: Integración de terapias dirigidas, biomarcadores....

Algoritmo de Tratamiento del Estadio III Resecable/Potencialmente Resecable

Estadio III Irresecable

Estrategias Terapéuticas TRATAMIENTO Sv. mediana Sv. 2 a. (%) Toxicidad G 3-4 (%) RT 10 15 QT RT* 14 30 25 QT + RT 17 35 50 QT QT+RT 31 Mayor vs QT+RT QT+RT QT 21 27 (3 a.) RT vs QT-RT Meta-análisis 2007*: Mejor QT- RT N= 3473 p., 31 estudios, IPD SG: HR=0.88, beneficio abs. 3 a. 2,6%, p=0.0008 * Rolland E, IASLC 2007

RT vs QT + RT Autor N Esquema Sv mediana Sv 2 a. (%) Diferencia Schaake-Koning 1992 331 RT+QT(sem) RT+QT(dia) RT 12 14 10 26 13 NS 0.009 Jeremic 1996 131 RTHf+QT RTHf 22 43 0.021 Mejores resultados para QT + RT por mejor control loco-regional RT Hf + QT: buenos resultados pero mayor toxicidad Meta-análisis NSCLCCG*: beneficio de supervivencia del 4% a 2 a. / 2% a 5 a. Meta-análisis 2007+: N=2733 p., IPD, mejor QT + RT: SG HR=0.88, beneficio abs. 3 a. 3,2%, p=0.0008 * NSCLCCG, BMJ 1995 + Rolland E, IASLC 2007

QT / RT Secuencial vs Concomitante Autor N Esquema Sv mediana Sv (%) Diferencia Furuse 1999 WJLCG 314 QT - RT QT + RT 13 17 9(5a.) 19(5a.) 0.04 Curran 2003 RTOG 9410 610 QT + RTHf 14.6 15.2 12(4a.) 21(4a.) 17(4a.) NS Pierre 2001 GLOT-GFPC 212 13.9 15.6 14(2a.) 15(2a.) 0.4 Zatloukal 2004 102 12.9 16.6 9(3a.) 18(3a.) 0.02 Huber 2006 BROCAT 214 14,7 18,7 10(3a.) 35(3a.) 0.09 Mejores resultados para QT + RT concomitante Meta-análisis 2007*: N=1114 p., IPD, mejor QT + RT: SG: HR=0.84, beneficio abs. 3 a. 5,7%, p=0.004 PR loco-regional: HR=0.76, p=0.011 Toxicidad esofagitis mayor para QT+RT: 18% vs 3% * Auperin A, IASLC 2007

QT Inducción a QT + RT Estudio Japonés1 Fases III Estudio CALGB 398012 No mayor eficacia Más toxicidad Estudio CALGB 94313 Similar eficacia Diferentes toxicidades Fases III QT+RT ± QT Ind Fase II R F. 3ª gen. 1 Kim, ASCO 2007 2 Vokes, JCO 2007 3 Vokes, JCO 2002

CALGB 39801

CALGB study 9431: Randomized phase II trial Schedule: CT x 2 CT/RT Drugs (+ cisplatin): Gem/Pac/Vnr Toxicity (%): Gem / Pac / Vnr esophagitis (Gr 3 / 4): 35/17 35/4 13/12 pneumonitis (Gr 3 / 4): 12/ 2 12/8 10/10 Overall response (%): induction 40 33 44 concurrent 70 67 73 Survival median (m) 18.3 14.8 17.7 1-y (%) 68 63 65 In any case, there is only a randomized phase II trial direcly comparing several new drugs in this setting. It is the well-known CALGB trial conduced by Dr Vokes. He presented three years ago in ASCO their preliminary results showing the feasibility of three group with similar response rate and one year survival but higher esophagitis rate is gem group. Vokes E, JCO 2002

QT + RT y QT Consolidación Estudio LAMP1 Estudio de Choy et al2 No significativa mayor eficacia Estudio S95043 (PE+RT DOC) Excelentes resultados Fases II Fase II 1 Belani C, JCO 2005 2 Choy H, JCO 2003 3 Gandara D, JCO 2005

SEQUENTIAL INDUCTION CONSOLIDATION Belani C, JCO 2005

: Phase III S9504 Study S9504 Study

Gefitinib. Estudio S0023 N= 840 p. (estudio cerrado prematúramente) Resultados peores para tratamiento con gefitinib: ¿no uso secuencial de QT y terapias biológicas? Estudios moleculares pendientes Kelly K, ASCO 2007

HOG LUN01-24 study N= 203 p. (147 p. aleatorizados) Resultados de eficacia iguales entre brazos y muy satisfactorios de nuevo (S9504, S0023) Mayor toxicidad si QT consolidación Hanna N, ASCO 2007

QT Inducción vs Consolidación a QT + RT Estudio LAMP1 Estudio SLCG 00-082 Estudio PULMONART3 No diferencias claras de eficacia y alguna de toxicidad Fases II R 1 Belani C, JCO 2005 2 Garrido P, ASCO 2007 3 van Meerbeeck, IASLC 2007

SLCG 00-08 Study Garrido P, ASCO 2007

PULMONART Study N=72 p. IIIA(multiple nodes N2)/IIIB DOC/CDDP DOC/CDDP weekly DOC/CDDP DOC/CDDP weekly N=72 p. IIIA(multiple nodes N2)/IIIB van Meerbeeck, IASLC 2007

Estudios con Otros Fármacos Pemetrexed Erlotinib Bortezomib Cetuximab Bevacizumab Talidomida

Nuevas Técnicas de RT RT Hf: RT guiada por imagen (IGRT): Meta-análisis 20071: Mejor SG (beneficio absoluto 4,2%, HR=0.65, p<0.02) y menos fallos locales HR=0.72, más esofagitis HART: Estudio ECOG 25972: Fase III con tendencia a mejores resultados RT guiada por imagen (IGRT): Mejor definición área tumoral: apoyo con PET-TC IMRT / Tomoterapia / RT estereotáctica / Hadronterapia: dosis más altas RT (74 Gy) + QT concomitante IMRT RT 3D convencional Control del movimiento respiratorio: “4D Respiratory Gating” 1 Nasroulah F, IASLC 2007 2 Belani C, JCO 2005

Parece que no son necesarias Aspectos por Resolver Papel de QT Consolidación Papel de QT Inducción QT óptima concomitante con RT: ¿Semanal?: ¿activa a nivel sistémico? Esquemas menos tóxicos Agentes biológicos Estudios correlativos para predecir resultados Parece que no son necesarias Following on the hypotheses stated by Dr. Curran... after optimization of RT: “more on this in next slides... “a number of correlations”

Estadio III Irresecable Conclusiones QT + RT CONCOMITANTE es el nuevo estándar para p. con PS 0-1 Dudas sobre las dosis y el esquema de QT QT Inducción o Consolidación a QT + RT: parece que no mejoran los resultados Nuevos Fármacos, Terapias biológicas Búsqueda de Biomarcadores Mejoras en RT: PET-TC, Nuevas Técnicas RT (IGRT), y dosis altas

Algoritmo de Tratamiento del Estadio III Irresecable - -

Dolores Isla Hospital Clínico Lozano Blesa Zaragoza Sesión de Formación MIR en Cáncer de Pulmón Tratamiento Combinado en Estadios III Dolores Isla Hospital Clínico Lozano Blesa Zaragoza Madrid, 4 de Octubre de 2007