Injuria Renal Aguda Concepto y Criterios RIFLE - AKIN Dr. Campolo Girard, Vicente M Terapia Intensiva. Nefrología

Descriptas numerosas definiciones cuestionario recientemente realizado 560 participantes reportaron mas de 200 definiciones distintas de insuficiencia renal aguda y mas de 90 criterios distintos para iniciar terapia de reemplazo renal. no se ha podido determinar de manera certera y uniforme una valoración estadística en cuanto a morbimortalidad ni establecer pautas claras de diagnóstico y tratamiento.

Concepto de Injuria Renal Aguda: En los últimos cincuenta años el concepto de insuficiencia renal aguda ha evolucionado, al igual que variables asociadas como incidencia, prevalencia y mortalidad. Ante la necesidad de una única definición y clasificación de falla renal aguda, el grupo de expertos ADQUI (Acute Dialysis Quality Initiative) ha desarrollado en consenso criterios para definir y clasificar a la insuficiencia renal aguda (1): R.I.F.L.E. 1. Acute renal failure–—definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. The ADQI workgroup. Crit Care 2004;8:R204—12.

Propone concepto de INJURIA RENAL AGUDA; difiere de la terminología “antigua” de FALLA RENAL AGUDA Clasifica a la disfunción renal de acuerdo al grado de daño existente Otorga un outcome adverso a partir de disfunción relativamente leve

Injuria Renal Aguda “ A menudo, la forma en que describimos un trastorno influye, puede limitar o condicionar la forma en que pensamos respecto a dicho trastorno” Roger Bone Enfocarnos en “falla renal” podríamos concluir que las fases mas precoces son menos importantes Si nos referimos a NTA podríamos asumir que el mecanismo F-P predominante es la isquemia Concepto de azoemia pre renal considerado como una única entidad un amplio “abanico” dinámico desde condiciones rápidamente reversibles hasta un daño establecido. IRA afecta e/ 1-25 % de paciente en UTI y la mortalidad e/ 15 – 60 %

RIFLE permite (1-3): Definición standard Clasificación Catalogar a la AKI como uno de los mayores síndromes en UTI, en conjunto con SEPSIS Y SDRA Outcome 1. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, Venkataraman R, Angus DC, De Bacquer D, et al. RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients: a cohort analysis. Crit Care 2006;10:R73—82. 2. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Bates S, Ronco C. An assessment of the RIFLE criteria for acute renal failure in hospitalized patients. Crit Care Med 2006;34:1913—7. 3. Ahlstrom A, Kuitunen A, Peltonen S, Hynninen M, Tallgren M, Aaltonen J, et al. Comparison of 2 acute renal failure severity scores to general scoring systems in the critically ill. Am J Kidney Dis 2006;48:262—8.

Estudios que Validaron Utilización de RIFLE Sensibilidad – Especificidad de RIFLE en UTI (1) 247 pac UTI. Creat > 150 umol/L (1,69 mg/dL) Disfunción renal en 1 día de internación MORTALIDAD: F: 74,5 % I: 50 % R: 38,8 % Herramienta epidemiológica – predicitva (2) 5383 pac críticos: 67 % AKI 12 % máx R 27 % máx I 28 % máx F R: 56 % progreso a I o F Mortalidad: R: 8,8%; I: 11,4%; F: 26,3%; s/disfcion: 5,5% RIFLE I – F: PREDICTORES INDPTES DE MORTALIDAD HTALARIA (luego de controlar otras variables conocidas de mal pronóstico en pac críticos) Am J Kidney Dis 2005;46:1038-1048 Crit Care 2006;10:R73-R83

Valoración de capacidad predictiva (1) INCIDENCIA DE AKI: Alta. Aun considerando solo “F”, la incidencia del 28 % es llamativa, determinando que este síndrome sea aún mas comnún que ALI o SDRA Describir progresión de la disfunción renal en el tiempo (>50 % progresa a formas mas severas) Valoración de capacidad predictiva (1) Grupo heterogéneo de pacientes (2126) Máx R:10 %; máx I: 5 %; máx F: 3,5 % > RIFLE  > mortalidad: R: 3 veces mas que s/ AKI I: 2 veces mas que R F: 10 veces mas que s/ AKI Predictor independiente de mortalidad Desarrollo de INJURIA: Implicancias pronosticas: > req de UTI y ARM Desarrollo de FAILURE: uno de los predictores en pac htalizados MAS PODEROSOS respecto al OUTCOME (1)Crit Care Med 2006;34:1913-1917

RIFLE en Grupos con Diagnóstico Específico Cirugía Cardiovascular (1) 813 pacientes R: 11 %; I: 3,5 %; F: 5 % Mortalidad: R: 8 %; I: 21,4 %; F: 32,5 % En esta población: > casos de Riesgo y > mortalidad en Failure Factor Riesgo Independiente de Mortalidad a los 90 días Pacientes con Sh, Cadiog. Poscardiotomía que requirieron Mb Oxigenac. Extracorp (2) 46 pacientes Frecuente desarrollo de falla renal A > RIFLE, > mortalidad Quemados (3) Resultados similares RIFLE: sistema adaptado x el Acute Kidney Injury Network para mejorar el cuidado y tratamiento de pacientes con AKI (1) Ann Thorac Surg 2006;81:542-546 (2) Nephrol Dial Transplant 2006;21:2867-2873 (3) Nephrol Dial Transplant 2007;22:285

Conceptos - Implicancias AKI: Concepto definido como nuevo paradigma por el RIFLE Fuerte asociación con MAYOR MORTALIDAD hospitalaria Obliga a cambiar forma de pensar respecto al enfoque de ARF y requerimiento de TRR Estudio de Hoste y col (1) : RIFLE “F”: solo el 14 % recibió TRR. Mortalidad 5 veces > que el resto de pacientes en UTI s/ AKI AKI sostenida se asocia a trastornos hidroelectrolíticos, EAB, hormonales En sepsis severa en UTI (2) : outcome estrechamente relacionado con la resolución precoz de AKI. Criterios RIFLE: Permitió definir AKI reconociéndola como uno de los síndromes mas frecuentes de la UTI Su inclusión en el campo de la clínica representa un paso fundamental en la nefrología crítica. (1) Crit Care 2006;10:R73-R83 (2) Crit Care Med 2005;33:2194-2201

AKIN Acute Kidney Injury Network (1) Clasificación basada en RIFLE Modificaciones incrementar sensibilidad – especificidad Pequeños incrementos creatinina Gran variabilidad de inicio de TRR en distintas poblaciones y paises Outcome adverso 1. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007;11:R31.

Diferencias con RIFLE Reduce requerimiento de creatinina basal Requiere al menos 2 valores en < 48 hs AKI: deterioro súbito de función renal Incremento valor absoluto >= 0.3 mg/dL Incremento > 150% del basal Reducción diuresis (<0.5 ml/kg/hora x > 6hs) Riesgo / Estadio 1 Injuria – Falla / Estadio 2 – 3 Estadio 3 incluyer TRR Independientemente de estadio de inicio No incluye estadios de outcome

AKIN en sepsis Caracterización AKI en sepsis - predictor pronóstico (1). Estudio retrospectivo. 315 pacientes. Lisboa Sepsis severa 59% Shock septico 33.7% AKI AKIN AKI 31.4% E1 26.2% E2 20.2% E3 53.6% RIFLE AKI 29.2% R 23.9% I 28.2% F 47.9% Foco Pulmonar 38,7% SNC 31.4% ITU 9.2% Abdominal 7.3% Endocarditis 4.1% Indeterminado 9.3% Cultivos Positivos 66% Bacterias 86% Gram positivos 58% Fungico 6.2% Virus 5.2% Parasitario 1.9% 1- Acute kidney injury in patients with sepsis: a contemporary analysis. International Journal of Infectious Diseases (2009) 13, 176—181

> Severidad de AKI INCIDENCIA % pacientes con AKIN3 > APACHE II > uso vasopresores > ARM INCIDENCIA % pacientes con AKIN3 Variación según foco AKI: ITU (48,3%) > Abdomen (43%) > ECB (38%) > pulmonar (36%) > SNC (10%) AKIN 3: ITU (71%) > ECB (60%) > Abdomen (50%) > pulmonar (48%) > SNC (6.1%) TRR: 29.3 % 62%: HVVC 27%: HDI 11%: ambas Sepsis 4.2% Sepsis Severa 22.7 Shock Septico 52.8% Sepsis 0 % Sepsis Severa 40.5% Shock Séptico 64 %

Outcome MORTALIDAD 25.3% AKIN RIFLE TODOS en primer mes Significativo con > deterioro de función renal Outcome MORTALIDAD 25.3% TODOS en primer mes Sobrevivientes 95.7% recuperación total función renal Desarrollo de AKI luego de diagnóstico de sepsis AKIN Normal: 12.5% E1: 34.6% E2: 45% E3: 64% RIFLE R: 40.9% I: 46.2% F: 68.2% Severidad de Sepsis/ITU > Requerimiento ARM > Edad > Requerimiento de vasopresores > Severidad Predictores independientes de mortalidad (1) AKIN –RIFLE APACHE II >= 25 ARM Drogas presoras 1- Acute kidney injury in patients with sepsis: a contemporary analysis. International Journal of Infectious Diseases (2009) 13, 176—181

RIFLE (1) AKIN ADQI Caracterizar AKI Predecir mortalidad en paciente internado (sala/UTI) (2-4) TMO-Quemados-HIV-CRM-Sepsis (5-8) AKIN Objetivo: incrementar sensibilidad y especificidad en diagnóstico AKI Utilidad caracterizar AKI sepsis Predecir mortalidad???? Acute renal failure–—definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. The ADQI workgroup. Crit Care 2004;8:R204—12 2. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, Venkataraman R, Angus DC, De Bacquer D, et al. RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients: a cohort analysis. Crit Care 2006;10:R73—82. 3. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Bates S, Ronco C. An assessment of the RIFLE criteria for acute renal failure in hospitalized patients. Crit Care Med 2006;34:1913—7. 4. Ahlstrom A, Kuitunen A, Peltonen S, Hynninen M, Tallgren M, Aaltonen J, et al. Comparison of 2 acute renal failure severity scores to general scoring systems in the critically ill. Am J Kidney Dis 2006;48:262—8. 5. Lopes JA, Jorge S, Silva S, de Almeida E, Abreu F, Martins C, et al. An assessment of the RIFLE criteria for acute renal failure following myeloablative autologous and allogeneic haematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;38:395. 6. Lopes JA, Jorge S, Neves FC, Caneira M, Gomes da Costa A, Cordeiro Ferreira A, et al. An assessment of the RIFLE criteria for acute renal failure in severely burned patients. Nephrol Dial Transplant 2007;22:285. 7. Lopes JA, Fernandes J, Jorge S, Neves J, Antunes F, Prata MM. An assessment of the RIFLE criteria for acute renal failure in critically ill HIV-infected patients. Crit Care 2007;11:401. 8. Lopes JA, Jorge S, Resina C, Santos C, Pereira A, Neves J, et al. Prognostic utility of RIFLE for acute renal failure in patients with sepsis. Crit Care 2007;11:408.

Nuevos Biomarcadores AKI Rápido desarrollo de oliguria o anuria + incremento en la concentración plasmática de productos de desecho eliminados por el riñón, Problema médico mayor y devastador para la medicina clínica actual 5 % de todos los pacientes hospitalizados 30 % de las pacientes internados en UTI . Estudio observacional reciente : 42 % de los pacientes críticos en terapia intensiva desarrollan AKI dependiente de terapia de reemplazo renal (TRR), AKI definida por criterios RIFLE se presenta en el 5,2 % de los pacientes hospitalizados. Morbimortalidad asociada persiste siendo alta, especialmente en los pacientes en UTI. Aún pequeños cambios en la función renal conllevan grandes incrementos en la mortalidad

Particularmente importante el diagnóstico precoz de la injuria. Cuando la creatinina aumenta, y los métodos de diagnóstico detectan dicho incremento, el evento agudo responsable de la AKI ya ha sucedido con antelación Analogía con un retraso en 48 hs post oclusión coronaria para iniciar el tratamiento del IAM. Una de las principales razones del aumento de la morbimortalidad es la ausencia de marcadores precoces de AKI y por ende un retrazo inaceptable para iniciar un tratamiento .

Determinación creatinina sérica y urea plasmática Incremento significativo solo ocurre luego de una injuria renal sustancial y con un tiempo de evolución suficiente. La creatinina no es un indicador fidedigno de función renal durante cambios agudos en la misma Su concentración permanece sin cambios hasta que exista una pérdida aproximada de un 50 % en la función renal. No es representativa de la función renal hasta que la misma alcance una situación de estabilidad, para lo cual se puede requerir algunos días. Es secretada por células del túbulo renal y esta secreción se puede ver modificada por agentes farmacológicos. Sus niveles plasmáticos pueden modificarse por cambios en el volumen circulante, lo cual sucede particularmente en paciente posquirúrgicos con riesgo de AKI. Posee una amplia variación entre individuos.

Biomarcadores potenciales de AKI: KIM – 1 (kidney injury molecule-1) NAG (N- acetil beta-D-glucosaminidasa) NGAL (neutrphil gelatinase- associated lipocalin) Cistatina C IL-18 (interleuquina – 18).

KIM – 1 ( o Kim-1 en roedores): glicoproteína de membrana celular tipo I, contiene en su porción extracelular un dominio tipo inmunoglobulina con seis cisteínas y un dominio rico en prolina, treonina y serina característicos de las proteínas O-glicosiladas simil – mucina potencial rol en las interacciones célula – célula y/o célula – matriz extracelular ARNm que codifica esta proteína se encuentra up-regulado a nivel renal más que cualquier otro ARNm en respuesta a AKI experimental sobre roedores, altamente sobreexpresada en células desdiferenciadas del túbulo proximal luego de AKI isquémica o nefrotóxica

Luego de la injuria en el túbulo proximal dominio extracelular procesado proteolíticamente y liberado desde la célula del túbulo proximal hacia la orina donde es fácilmente detectado indicador precoz de injuria renal. Encontrada en biopsias renales de pacientes con AKI (predominantemente isquémica) Utilidad potencial como biomarcador que predice el desarrollo de AKI.

NAG: enzima lisosomal específica del ribete en cepillo tubular proximal indicador de injuria en túbulo proximal. menos sensible que Kim-1 en roedores, sin haber aún una comparación apropiada en humanos. metales y otros nefrotóxicos pueden inhibir directamente su actividad

NGAL: proteína de 25 kDa Unida en forma covalente a la gelatinasa expresada y secretada normalmente en niveles muy bajos en numerosos tejidos incluyendo hepatocitos, epitelio colónico, gástrico, pulmonar neutrófilos, y células del epitelio renal expresión marcadamente inducida durante la inflamación, injuria epitelial y la AKI involucrada en la movilización del hierro desde el medio extracelular al intracelular. uno de los siete genes cuya expresión se encuentra up regulada en más de diez veces dentro de las primeras horas posteriores a un insulto isquémico sobre el riñón en roedores. uno de los genes y proteínas que mas precoz y fuertemente se inducen en el riñón en respuesta a la injuria isquémica y nefrotóxica fácilmente detectada en sangre y orina de manera temprana luego de AKI

Hombres adultos en terapia intensiva con AKI establecida (definida como un incremento en dos veces el valor de creatinina plasmática en un período de al menos cinco días) secundaria a sepsis, isquemia o nefrotóxicos, incremento mayor a 10 veces en plasma y superior a 100 veces en orina en el valor de NGAL Tanto el nivel sérico como urinario se encuentran estrechamente correlacionados con los niveles de creatinina plasmática. En biopsias renales de estos pacientes se observó una intensa acumulación de NGAL inmunorreactiva en el 50 % de los túbulos corticales. Marcador sensible y muy difundido en respuesta a la AKI ya establecida en humanos. Tanto la NGAL sérica como urinaria son predictores independientes poderosos de AKI

Cistatina C: inhibidor endógeno de la cisteín-proteasa de 13 kDa una de los 12 miembros de la familia de cistatinas humanas superfamilia de las cistatinas. Forma madura y activa está constituida por una sola cadena polipeptídica no glicosilada de 120 aminoácidos. Presente en casi todos los fluidos biológicos. Sintetizado y liberado hacia la sangre, de manera relativamente constante. Gen que codifica la cistatina C, miembro de la familia de genes de cistatina agrupados en el cromosoma 20p11.2. Única integrante de esta familia que es producida por todas las células nucleadas humanas. A nivel renal, se filtra libremente en el glomérulo, completamente reabsorbida en el túbulo proximal y no es secretada. Sus niveles plasmáticos no son afectados significativamente por la edad, sexo, raza ni masa muscular, siendo mejor índice de función glomerular con respecto a la creatinina sérica en pacientes con insuficiencia renal crónica Reemplazar al clearence de creatinina en pacientes con insuficiencia renal crónica En el área de cuidados intensivos, su incremento en un 50 %, predice el desarrollo de AKI 1 o 2 días previos a que se produzca el incremento de creatinina plasmática

IL-18: citoquina pro inflamatoria inducida y clivada en el túbulo proximal, fácilmente detectable en la orina de modelos animales sometidos a AKI isquémica Niveles en orina elevados en pacientes con AKI y retraso de inicio de función del injerto comparados con sujetos normales y con pacientes con azoemia pre-renal, infección urinaria, insuficiencia renal crónica y síndrome nefrótico Sus niveles urinarios muestran una sensibilidad y especificidad mayor al 90 % para el diagnóstico de AKI ya establecida. Adicionalmente el valor urinario obtenido en el día del trasplante renal se encuentra significativamente elevado en pacientes que posteriormente desarrollarán retraso de inicio de función del injerto. Su nivel en orina, por otra parte, se vio altamente incrementado aún en un período mayor a las 48 hs previas al incremento de creatinina plasmática en pacientes con SDRA y que desarrollan AKI, representando también, un predictor independiente de mortalidad

Costo aproximado de cada set: 150 EUROS

Estimación del Filtrado Glomerular Clearence calculado Cl creatinina (ml/min): (140 – Edad) x Peso (Kg) Creatinina Plasmática (mg/dl) x 72