Quimioterapia en Cáncer de Nasofaringe Dr. Ruben Martínez Moreno Oncología Médica

Objetivos: Generalidades. Quimioterapia Inducción (neoadyuvante) QT/RT Concomitante. Quimioterapia Adyuvante. Quimioterapia paliativa.

Cáncer de Nasofaringe Enfermedad rara en países occidentales Incidencia < 1 x 100,000 hab. Relación H:M 2-3:1 Mayor incidencia Asia, sureste de china. Hong Kong (Guangdong): Incidencia de 20 – 30 x 100 000 hab. Lancet 2005; 365: 2041–54

Cáncer de Nasofaringe Lo et al. Primero en reportar DNA VEB en Células de Cancer Nasofaringe (1999) PCR: Sensibilidad:96% Especificidad:93% Estudio prospectivo N=170, >500 copias de DNA VEB Se asoció con disminución en respuestas globales Lancet 2005; 365: 2041–54 J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1614–1619

Clasificación de OMS: Tipo Histología Presentación 2% 3% 95% OMS I Carcinoma de células escamosas queratinizantes. 2% OMS II Carcinoma diferenciado no queratinizante 3% OMS III Carcinoma Indiferenciado 95%

TNM T1 T2 T3 T4 Tumor confinado a la Nasofaringe Tumor que se extiende a la orofaringe/fosa nasal. a. Sin extensión parafaringea b. Extensión Parafaríngea. T3 Invade estructuras óseas o senos paranasales. T4 Extensión intracraneana y/o involucro de pares craneales, fosa infratemporal, hipofaringe o órbita. N1 Ganglios Linfáticos unilaterales, 6 cm o <, por encima de FSCV. N2 Ganglios linfáticos Bilaterales, 6 cm o <, por encima de la Fosa SCV. N3 a. > 6 cm b. Extensión a fosa SCV. AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6Th E. 2002.

TNM Estadio 0 Tis/N0/M0 Estadio I T1/N0/M0 Estadio IIA T2a/N0/M0 Estadio IIB T2b/N0-N1 ó T1-T2b/N1 - M0 Estadio III T1-T2b/N2 ó T3/N0 – N2 - M0 Estadio IVA T4/N0-N2 - M0 Estadio IVB Cualquier T/N3/ M0 Estadio IVC CualquierT o N/ M1 AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6Th E. 2002.

Calsificación de HO Estadio Característica I Tumor confinado a nasofaringe (T2 y/o N1) II Tumor con extensión a fosa nasal, orofaringe, músculos adyascentes o nervios bajo base de craneo III Mas alla de T2 o con involucro óseo (T3 /o N2) IV Involucro de N3, sin importar T V Metástasis hematógena y/o involucro de piel o ganglios debajo de clavícula

Sobrevida a 5 años: Estadio I 88% Estadio IIA 75% Estadio IIB 74% Estadio III 60% Estadio IVA 35% Estadio IVB 28% American Joint Committee on Cancer • 2006

American Joint Committee on Cancer • 2006 Recurrencia T1-2 N0-1 Buen pronóstico T3-4 N0-1 Falla local T1-2 N2-3 Falla regional y a distancia 30% T3-4 N2-3 alta tasa de falla locoregional y a distancia American Joint Committee on Cancer • 2006

Quimioterapia neoadyuvante

Results of a Prospective Randomized Trial Comparing Neoadyuvant Chemotherapy Plus Radiotherapy With Radiotherapy Alone in Patients With Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma RT 60 Gy Fase III Julio 1993 a Enero 1994 n = 456 228 RT 228 para QT seguido de RT Estadios III y IV Tratamiento QT neoadyuvante: CDDP 100 mg/m2 D1 Bleo 10 mg/m2 D1-5 5FU 800 mg/m2 D1-5 2-3 ciclos RT 60 Gy Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: 1350-1357

SG a 5 años: 63% vs 56%. P: ns SLE a 5 años: 59% vs 49%. P: .05 Sobrevida Global SG a 5 años: 63% vs 56%. P: ns SLE a 5 años: 59% vs 49%. P: .05 Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: 1350-1357

Tasa libre de recurrencia local: Tasa libre de metástasis a distancia: 79 vs 75%. p: .04 82 vs 74%. p: .05 Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: 1350-1357

Toxicidad hematológica: Toxicidad no hematológica: Náusea y vómito grado 3 y 4: 12.8% vs 2.8% Toxicidad hematológica: Leucopenia grado 3 y 4: 3.7% vs 0% Anemia grado 3 y 4: 2.8% vs 1.4 % Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: 1350-1357

Quimioterapia SG 5 años SLP 5 años Estudio Pacientes Seguimiento Quimioterapia SG 5 años SLP 5 años Chan 77 28.5 meses CDDP 80 mg/m2 5FU 800 mg/m2 (D1-4) QT vs RT 80% vs 80.5% P=ns 68% vs 72% VUMCA I Cvitkovics 1996 339 49 meses Bleomicina 12 mg/m2 (D1-5) Epirrubicina 70 mg/m2 CDDP 100 mg/m2 60% vs 52% P= ns 58% vs 35% P= 0.01 AOCOA 1998 334 30 meses CDDP 60 mg/m2 D1 Epirrubicina 110 mg/m2 D1-3 2 Ciclos 78% vs 71% 48% vs 42% Ma 2001 456 62 meses Bleomicna 10 mg/m2, 5FU 800 mg/m2 (D1-5) CDDP 100 mg/m2 D1 63% vs 56% 59% vs 49% P= 0.05 Langendijk et al. J Clin Oncol 2004;22;22:4604-4612

RR 0.99 (0.8 – 1.21) Reducción de Riesgo:1% p=0.9 ns RR 0.82 Supervivencia Global RR 0.99 (0.8 – 1.21) Reducción de Riesgo:1% p=0.9 ns Supervivencia libre de Recaída RR 0.82 Reduccion de Riesgo:18% P=0.02 I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56

RR 0. 76 (0.60 -0.97) Reducción de Riesgo:24% P=0.03 Recurrencia Local RR 0. 76 (0.60 -0.97) Reducción de Riesgo:24% P=0.03 Recurrencia Distancia RR 0. 65 (0.60 -0.86) Reduccion de Riesgo:35% P=0.002 Red. Riesg. I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56.

Conclusiones QT Neoadyuvante Reducción en riesgo de recurrencia locorregional (beneficio marginal) Reducción de metástasis a distancia No mejora la supervivencia global

Hunter Mi Hijo

Quimioterapia Radioterapia

Chemotherapy vs Radiotherapy in Patients with advanced Nasopharyngeal Cancer: Phase III Randomized Intergroup Study 0099 RT: 70 Gy 35-39 fx Estudio fase III Mayo/89 – Dic/95 147 pacientes 78 pacientes QT/RT 69 pacientes RT EC III y IV M0 T I: 28 vs 22% TII: 32 vs 37% TIII: 41 vs 41% RT: 70 Gy QT: CDDP 100 mg/m2 cada 21D CDDP 80 mg/m2 5 FU 1000 mg/m2 Cada 21 D X 3 ciclos Al- Sarraf J Clin Oncol 1998;16:1310-1317

Periodo libre de recurrencia PLR: 69% vs 24% p: .001 J Clin Oncol 1998;16: 1310-1317.

Actualización SG a 5 años Supervivencia global SG 3 años: 78 % vs 47% P: .005 Actualización SG a 5 años 67% vs 37% p=0.001 Proc Am Clin Oncol 2001:20:227

Toxicidad Severa G3-G4 Toxicidad RT (n) QT/RT (n) Leucopenia 1 23 Nausea 5 14 Vomito 10 Mucositis 19 29 Perdida de Peso

Total N = 147 RT N = 69 QT/RT N = 78 13 (16 %) Variable Total N = 147 RT N = 69 QT/RT N = 78 Completó planeado 120 63 (91 %) 57 (73 %) Suspensión del Tratamiento: Toxicidad Rechazo (No relacionada a toxicidad) Progresión Muerte 13 6 1 2 5 - 3 13 (16 %) Al- Sarraf J Clin Oncol 1998;16:1310-1317

Conclusiones Mejoría significativa en SG a 3 y 5 años Mejoría en PLR Incremento de toxicidad relacionada al tratamiento Observaciones: Histologías (áreas no endémicas) Resultados inferiores en grupo RT (Asia) % de abandono de tratamiento

Overall Survival After Concurrent Cisplatin – Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone in Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. RT: Primario: 66 Gy en 33 fracciones. Parafaringe +: 20 Gy/10 ó 10 Gy/5. Ganglio +: 7.5 Gy en 2 Fx. Local +: BT Iridium -192 -24 Gy en 3 Fx. Chan et al. N = 350 RT:176 QT/RT:174 WHO RT QT/RT I 1% 1% II 4% 7% III 95% 92% Ho II 32% 26 % III 27 % 32 % IV 41% 42% QT/RT CDDP 40 mg/m2 semanal J Natl Cancer Inst 2005;97:536–9.

Supervivencia Global Resultados: SG 70.3% vs 58.6% p=0.065 J Natl Cancer Inst 2005;97:536–9.

Phase III Study of Concurrent Chemotherapy versus Radiotherapy Alone for advanced Nasopharyngeal Carcinoma RT: N = 143 Primario c/ganglio +: 70 - 74 Gy Ganglios negativos: 50 - 60 Gy Lin et al. N = 284 EC III/IV RT: 143 QT/RT:141 Who: QT/RT RT Tipo I 2.1 % 4.2% Tipo II 73.0 % 73.4% Tipo III 24.8 % 22.4% QT/RT: N = 141 CDDP 20 mg/m2/d 5- FU 400 mg/m2/d IC de 96 hrs. Semana. 1 y 5. J Clin Oncol 2003; 21:631-637.

Supervivencia Libre de Recaída 71.6% vs 53% p=0.0012 Supervivencia Global 72.3% vs 54.2% p=0.0022 J Clin Oncol 2003; 21:631-637

SLE en Cuello p = ns J Clin Oncol 2003; 21:631-637.

SLE en Nasofaringe 89.3% vs 72.6% SLE a distancia 78.7% vs 69.9%

J Clin Oncol 2003; 21:631-637.

Conclusiones Efectivo en Histologías Tipo II/III Mejora de la SLR (Nasofaringe) Mejora la SG (Beneficio Absoluto de 18 % 5 años) Mayor Toxicidad en Grupo QT/RT

Dia de Reyes (Con Hulk)

NPC – 9901 Trial by tje Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group. Preliminary Results of a Randomized Study on Therapeutic Gain by Concurrent Chemotherapy for Regionally-Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: NPC – 9901 Trial by tje Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group. RT: Dosis total 66 Gy Linfáticos Bilaterales: 50 Gy. Sobreimpresión: 20 Gy. N= 348 - N2 or N3 OMS II/III EC III/IVa-b (60%/40%) Adyuvancia x 3 C: CDDP 80mg/m2 + 5 –FU 1.0 g/m2 IC 96 horas Cada 4 semanas: RT /QT CDDP 100 mg/m2 D1,22,43 Lee et al. J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.

Supervivencia Libre de recaída SLR SG Supervivencia Libre de recaída 72% vs 62% p=0.027 Supervivencia Global 78% p=ns

Recurrencia Distancia Recurrencia a distancia R. Local Recurrencia a distancia 76% vs 73 % p=ns Recurrencia Local 92% vs 82% P=0.005 J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.

Toxicidad Severa G3-G4 QT/RT (n) RT (n) Anemia 20 1 Leucopenia 33 Vomito 19 Mucositis 9 Perdida de Peso 6 J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.

Ensayo con metodología idéntica al esquema de Al-Sarraf Conclusiones: Ensayo con metodología idéntica al esquema de Al-Sarraf Mejoría en Recurrencia local y a distancia No impacto en SG Mayor toxicidad en grupo QT/RT J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.

Randomized Trial of Radiotherapy Versus Concurrent Chemoradiotherapy Followed by Adjuvant Chemotherapy in Patients With American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer Stage III and IV Nasopharyngeal Cancer of the Endemic Variety. RT = 110 Primario 70 Gy en 35 fx Sobreimpresión a gg: 10 Gy. SQNP01 Wee, et al. n = 221 RT= 110 QT/RT: 111 OMS II/III EC III/IV Evaluar el Papel de la QT/RT en el tipo Endémico QT/RT= 111 CDDP 25mg/m2 x día en 6 – 8 horas por 4 días , Semanas 1, 4 y 7 Adyuvancia x 3 ciclos CDDP 20 mg/m2/d X D1-4 5 FU 1000 mg D1-4 Semana 11, 15. 19. J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.

Supervivencia Libre de Recaída SLR SG Supervivencia Libre de Recaída 72% vs 53% Supervivencia Global 80% vs 65% J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.

Metástasis a distancia Sitio de Recaida RT QTRT Total Local 8 4 12 Distancia 38 18 56 Metástasis a distancia 30% vs 13% J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.

Toxicidad Severa G3-G4 QT/RT (n) RT (n) 51 15 5 Mucositis 51 34 Leucopenia 15 Vomito 5 J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.

Conclusiones Buenos resultados en Area Endemica Mejoró SLP (Local y a distancia) Mejoró SG Mas toxicidad en grupo QT/RT

Supervivencia Global RR Langendijk et al. Clin Oncol 2004: 22:4604-4612.

Control Loco-Regional Control a Distancia Langendijk et al. Clin Oncol 2004: 22:4604-4612.

62% vs 56% Beneficio Absoluto: 6 % P=0.002 Supervivencia Global I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56.

Supervivencia Libre de Recaída 52% vs 42% P=0.03 Beneficio Absoluto: 10 % I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56

Control Loco-Regional P = 0.03 Red. Riesg.: Control a Distancia P = 0.03 Red. Riesg.: I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56

Proc Am Soc Clin Oncol 2008:26:6032 The role of concurrent chemoradiation in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma among endemic area: A meta-analysis of the phase III randomized trials abstract. 6 ensayos comparando QT/RT vs RT Asiaticos Fase III 1483 pacientes SG 2 años: HR .65 (RR 35%) SG 3 años: HR .72 (RR 28%) SG 5 años: HR .72 (RR(28%) Proc Am Soc Clin Oncol 2008:26:6032

Conclusiones QT/RT concomitante Mejora Sobrevida Global Mejora Sobrevida Libre de recurrencia Control Local: Meta análisis de Langendijk Control a distancia: Ambos meta ánálisis. Mayor toxicidad en Grupo QT/RT

Quimioterapia Adyuvante

10 estudios 1224 RT y 1226 QT/RT 3 estudios: adyuvancia The addicional Value Of Chemotherapy to Radiotherapy in in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: A Meta-analysis of the Published Literature 10 estudios 1224 RT y 1226 QT/RT 3 estudios: adyuvancia Langendijk et al. J Clin Oncol 2004;22;22:4604-4612

Estudio No. Pacientes Inclusión Histología (OMS) Estadio Tratamiento SLE SG Chan 82 1988-1991 G III T3 o N mayor de 3 cm 66 Gy 2 Ciclos CDDP 100 mg/m2 d 1,FU 1000 mg/m2 d 1-4 NS Chi 157 1994-1999 G I a III EC IV 70 a 72 Gy 9 ciclos CDDP 20 mg/m2, 5FU 2.2 g/m2, Leucovorin 120 mg/m2 Rossi 229 1979-1983 G Ia III Todos los estadios pero con M0 60 a 70 Gy 6 ciclos VAC Langendikj et al. J Clin Oncol, 2004:20;22:4604-4612

Conclusiones Sin beneficio: Supervivencia global Recurrencia locorregional Metástasis a distancia Mayor toxicidad por QT Langendikj et al. J Clin Oncol, 2004:20;22:4604-4612

Opinión de mamá

Enfermedad metastásica

Esquema de elección a base de Platino: Monodroga CDDP 28% - CBP 22% Mejor en combinación: Tasas de Respuesta de 50 a 90% Respuesta completas de 5 a 30% Primera línea: CDDD 100 mg/m2 d 1, 5FU 1 gr/m2 d 1-3 Tasa de Respuesta 66 a 78% con SM 11 meses Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31

Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31

Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31

Mejores respuestas en combinación (toxicidad) CBP/Pac/GMZ: 76%. Fase II Pocos pacientes Tasas de respuesta: Paclitaxel: 20%. Capecitabina: 24%. GMZ: 28-73%. Mejores respuestas en combinación (toxicidad) CBP/Pac/GMZ: 76%. Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31

Multicenter, Phase II Study of Cetuximab in Combinatión With Carboplatin in Patients With Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma Quimioterapia Cetuximab 400 mg/m2 DI 250 mg/m2 Semanal CBP: AUC 5 d 1 y 21 Fase II, multicéntrico 60 Pacientes Enfermedad recurrente o metastásica G II-III Expresión de EGRF 85% Segunda línea 30%. Tercera línea: 70%. Resultados RC: 0 RP: 11.7% EE: 48.3 % EP: 38.3 % SM: 233 dias Chan.J Clin Oncol 2005;23:3568-3576

NCCN. Practice Guidelines.v.2.2008 Recomendaciones NCCN NCCN. Practice Guidelines.v.2.2008

Gracias