EPOC estable CONTROVERSIAS EN LA FARMACOTERAPIA DE LA Dr. Ernest Sala (neumólogo HUSD) Dr. Francisco Campoamor (farmacólogo clínico HUSD) Jornadas Informed

* * Estrategia escalonada Cirugía RV, VMNI Oxigenoterapia domiciliaria Corticoides Inhalados: a) FEV1<50% (siempre con BD-LD); b) FEV1 >50% sólo si HRB Rehabilitación (en cualquier fase de EPOC) * ß2 de larga duración o AC si no respuesta: a)2LD+tiotropio, b) asociar teofilina Broncodilatador corta duración a demanda Abandono tabaco Vacunación gripe Ejercicio Educación sanitaria Riesgo Síntomas FEV1 Jornadas Informed

¿ ß2LD + TIOTROPIO ? Aaron SD et al, Ann Intern Med 2007;146:545-55 3 EC pequeños (n 20-95) a corto plazo (DU, 7 y 14 d): prometedores Aaron SD et al, Ann Intern Med 2007;146:545-55 n 499 FEV1 <65% (m 38%) 1 año excluyen asma y CT orales Obj 1º  exacerbación que requiere ingreso o CT orales Abandonanx fracaso Obj 1º Hospitalizaciones EPOC totales T (18g/24h) 37 % 63% 1 T + salmet (50/12h) 36 % 65% (NS) 0,83 (NS) T + salmet + Fluti (500/12h) 17 % 60% (NS) (??) 0,53 (0,33-0,86) 0,67 (0,45-0,99) Jornadas Informed

T – 4,5 T+S – 6,3 T+S+F – 8,6 T + 27 mL T+S+F + 86 mL p 0,02 p 0,01 Jornadas Informed

Ensayos con Corticoides inhalados Jornadas Informed

> Efecto cuanto < FEV1 basal RR 0,83 (NS) vd Valk Vestbo 2,4 L RR 0,96 (NS) 1,42 L RR 0,75 ISOLDE  EFICACIA CORTIC INH log RR exacerbación Paggiaro 1,56 L RR 0,67 Weir 1,2 L RR 0,6 FEV1 (L) Jornadas Informed

GOLD 2006 regular treatment with inhaled glucocorticosteroids is appropriate for symptomatic COPD patients with (Evidence A): - FEV1 < 50% predicted (Stage III and IV) and - repeated exacerbations (for example, 3 in the last 3 years) shown to reduce the frequency of exacerbations and thus improve health status (A) withdrawal from treatment with inhaled glucocorticosteroids can lead to exacerbations in some patients Jornadas Informed

ISEEC (Sin et al, Thorax 2005;60:992-7) 0,73 (0,55-0,96) mortalidad total Jornadas Informed

TORCH (Calverley et al, NEJM 2007;356:775-89) FEV1 < 60% (44%) Fluticasona 500/12h + salmeterol 50/12h No HRB vs 3 años n 6112 F ó S ó placebo placebo S+F vs placebo comparaciones exploratorias Mortalidad total 15,2% (*) 12,6% HR 0,83 (0,68-1,002) [RAR 2,6%] mejor que F (16%) NS vs S (13,5%) Exacerbaciones (tasa anual) 1,13 0,85 0,75 (0,7-0,8) NNT  4 (1 año) superior a S o F Idem necesitan cortic orales 0,80 0,46 0,57 (0,5-0,64) NNT  3 (1 año) Idem requieren ingreso 0,19 0,16 0,83 (0,7-0,98) NNT 33 (1 año) NS vs (S o F) Neumonías 12,3% 19,6% NNH  14 (3 años) F 18,3% Jornadas Informed

Cort. inh. y mortalidad en EPOC Macie C et al, Chest 2006;130:640-6 observacional (n 4022, Manitoba) mortalidad 90-365d tras alta x EPOC ajustada (edad, sexo, nº visitas, comorbilidad) a) mortalidad total >65  25% 35-64  53% b) mort x EPOC  13% Cv  32% Jornadas Informed

Seguridad corticoides inhalados Fármaco (µg/d) Años fracturas ISOLDE 2000 FLUTI 1000 3 0,53 (0,2-1,2) EUROSCOP 1999 BUDE 800 1,71 (0,4-7,1) TORCH 2007  placebo HUBBARD 2006 todos 9,4 (>600 g/día) 2,53 (1,6-3,9) TORCH  fluticasona (+/- salmeterol)  NEUMONÍA RR (IC95%) candidiasis oral 2,98 (2,09-4,26) disfonía 2,02 (1,43-2,83) hematomas cután. 1,62 (1,18-2,22) cataratas 1,05 (0,84-1,31) Jornadas Informed

Tratamiento de la EPOC Objetivos Síntomas Calidad de vida Exacerbaciones Broncodilatadores de acción prolongada LABA Anticolinérgicos de larga duración GOLD. AJRCCM 2001; 163: 1256-76

Broncodilatadores de acción prolongada Cuál es el de primera elección ? Se pueden combinar o se debe sustituir uno por otro ? Sin respuesta. Sin controversia

Tratamiento de la EPOC Objetivos Mortalidad ISEEC / TORCH Síntomas Calidad de vida Exacerbaciones Corticoides inhalados (CI) Asociación CI+LABA GOLD. AJRCCM 2001; 163: 1256-76

Corticoides inhalados / CI+LABA Cuándo empezar ? FEV1 < 60% FEV1 < 50% con exacerbaciones Cómo hacerlo ? PF + S 500/50 / 12h BD + F 320/9 /12h Efectos secundarios Ósteoarticulares Oculares Infecciones (más neumonía ?)

Corticoides inhalados / CI+LABA Cuándo empezar ? FEV1 < 60% FEV1 < 50% con exacerbaciones Cómo hacerlo ? PF + S 500/50 / 12h BD + F 320/9 /12h Efectos secundarios Ósteoarticulares Oculares Infecciones (más neumonía ?) Más evidencias. Más controversia ?

Beclometasona reduce de IL-8 y Neutrofilos en el BAL de la EPOC Neutrófilos 2000 80 p=0.01 p=0.01 70 1500 60 50 Porcentaje pg/mL 1000 40 30 Sin embargo, el tratamiento de 6 semanas con beclometasona (BDP) de pacientes con EPOC leve produce una significativa reducción en los niveles de IL-8 y del número de neutrófilos en el lavado brocoalveolar, demostrando así la acción antiinflamatoria en la vía aérea de estos enfermos 500 20 10 Antes Después Antes Después Montefort et al, 1994 Balbi et al, 2000 Tratamiento: BDP 1500 µg/día x 6 semanas

% cambio: Linfocitos T (CD8+) Placebo (n=69) SALM/FP (n=55) -10 -20 Mediana del % de reducción de células -30 Seretide reduce los marcadores inflamatorios clave en la EPOC comparado con placebo: Linfocitos T CD8+ en el subepitelio Neutrofilos en esputo Seretide presenta efectos anti-inflamatorios en EPOC que no habían sido encontrados en otros ensayos con corticoides orales solos. Datos “in vitro” demuestran una acción complementaria entre fluticasona y salmetrol cuando se usan en combinación -40 -50 p = 0.001 N Barnes et al. ATS 2005

% neutrófilos en Esputo (ITT) Salmeterol/fluticasona (n = 51) Placebo (n = 60) p = 0,04* Mediana de cambio respecto a valor inicial Co-primary endpoint Sputum differential neutrophils progressively reduced from 81 to 76% with Seretide but increased from 80 to 84% with placebo (median treatment difference 8.5% change from baseline in favour of SFC (95% CI (1.75%, 15.25%); p=0.01 unadjusted)) 1. Barnes NC et al. Salmeterol/fluticasone propionate (SFC): anti-inflammatory effects in COPD Proceedings of the American Thoracic Society 2005; 2 (Abstracts issue): A543. Base Semana 8 Semana 13 Base Semana 8 Semana 13 N Barnes et al. ATS 2005 *Ajustado por multiplicidad (p=0,01 sin ajustar)

Inflamación sistémica EPOC estable Pinto-Plata et al. Thorax 2005

EPOC componente sistémico Neutrófilo Hueso Monocito-Macrófago Músculo esquelético no respiratorio Linfocito CD8+ Endotelio Células inflamatorias

Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality Sin DD, et al. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2: 8-11

Mortalidad en 5.800 pacientes con EPOC ligera-moderada: The effects of Smoking Cessation Intervention on 14.5 years mortality: a randomized clinical trial. Anthonisen NR et al. Ann Intern Med 2005 Mortalidad en 5.800 pacientes con EPOC ligera-moderada: Cancer de Pulmón 33% Enfermedad CV 22% < 8% causas respiratorias 42 % de todas las hospitalizaciones son de causa CV

Marcadores pronóstico PCR EPOC estable De Torres et al. ERJ 2006

Sin DD et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:760-765 Effects of Fluticasone on Systemic Markers of Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Sin DD et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:760-765 Placebo Cada vez se valora más la importancia de la inflamación sistémica en enfermos con EPOC. Recientemente se ha comprobado como la proteina C reactiva (PCR-CRP) en pacientes con EPOC disminuye cuando se administra fluticasona inhalada o predisona oral y esa disminución persiste tras 18 semanas de tratamiento con fluticasona inhalada. FDP Prednisona

Efectos de los CI / CI + LABA sobre la inflamación sistémica

EPOC: supervivencia Rennard S et al. ERJ. 2000; 16: 1035-6

Conceptos claros Qué tratamiento farmacológico precisa un paciente EPOC (FEV1 66%), ex-fumador, con disnea a moderados esfuerzos, tras el diagnóstico ? Si persistieran los síntomas a los 3 meses ? Qué tratamiento farmacológico precisa un paciente EPOC (FEV1 46%), ex-fumador, con disnea a moderados esfuerzos, tras el diagnóstico ? Si persistieran los síntomas a los 3 meses ? Qué tratamiento farmacológico precisa un paciente EPOC (FEV1 56%), ex-fumador, con disnea a moderados esfuerzos, con antecedentes de cardiopatía isquémica estable, tras el diagnóstico ? Si persistieran los síntomas a los 3 meses ?