Tratamiento de soporte antiemético Madrid, 28 de octubre de 2010 Tratamiento de soporte antiemético Eugenio Saigí Grau

Chemotherapy induced N&V: It is better to prevent than to treat

Incidencia de N y V por QT en pacientes con cáncer Aproximadamente 70%–80% de pacientes con QT experimentan nauseas y vómitos Las N y V representan uno de los efectos indeseables más frecuentes referidos por los pacientes sometidos a quimioterapia 1. Wiser W, Berger A. Oncology. 2005;19:637. 3

Chemotherapy-Induced Nausea / Vomiting 43% Acute 73% Delayed 11% Acute 25% Delayed Rochester – Wilmot cancer center Data compiled from 2 randomized clinical trials. 73% female – 44% breast, 22% lung 52% dox, 33% carbo, 15% CDDP Stratified between CDDP > or < 60 mg/m2 Acute ond 24 po or 20 IV + dex 12 mg PO or 10 IV Delayed according to current standard 39% Acute & Delayed 7% Acute & Delayed Hickok, JT, et al. Cancer 2003;97:2880-6 4

Moderately Emetogenic Chemotherapy Highly Emetogenic Chemotherapy Perception vs Reality in Patients Receiving Moderately or Highly Emetogenic Chemotherapy MD/RN prediction MD/RN prediction Patient experience Patient experience 60 60 50 50 40 40 Patients (%) 30 30 20 20 10 10 Acute Nausea Acute Vomiting Delayed Nausea Delayed Vomiting Acute Nausea Acute Vomiting Delayed Nausea Delayed Vomiting Moderately Emetogenic Chemotherapy Highly Emetogenic Chemotherapy Schwartzberg L. J Support Oncol. 2006;4(suppl 1):3. 5

298 eligible patients (50% breast carcinoma, 80% receiving MEC) 24 physicians and nurses Grunberg et al. Cancer 2004;100:2261–8.

Consecuencias de las nauseas y vómitos Complicaciones metabólicas Deterioro nutricional y anorexia Lesiones mecánicas (Mallory-Weiss….) Dehiscencia de heridas Efectos psíquicos indeseables Deterioro del estado general y calidad de vida Interrupción del tratamiento NCCN Practice Guidelines in Oncology–Version 1. 2007. Antiemesis, MS-1. 7

Anatomy of CINV

Proposed pathways for CINV

Pathophysiology of Chemotherapy-Induced Emesis Two sites in the brainstem—the vomiting center and the chemoreceptor trigger zone—are important to emesis control. The vomiting center consists of an intertwined neural network in the nucleus tractus solitarius that controls patterns of motor activity. The chemoreceptor trigger zone, located in the area postrema, is the entry point for emetogenic stimuli. Enterochromaffin cells in the gastrointestinal tract respond to chemotherapy by releasing serotonin. Serotonin binds to 5-HT3 receptors, which are located not only in the gastrointestinal tract, but also on vagal afferent neurons and in the nucleus tractus solitarius and the area postrema. The activated 5-HT3 receptors signal the chemoreceptor trigger zone via pathways that may include the afferent fibers of the vagus nerve. Serotonin also may bind with 5-HT3 receptors in the brainstem. Other neurotransmitters, including dopamine and substance P, also influence the chemoreceptor trigger zone. Afferent impulses from the chemoreceptor trigger zone stimulate the vomiting center, which initiates emesis.1 1. Grunberg SM, Hesketh PJ. Control of chemotherapy-induced emesis. N Engl J Med. 1993;329: 1790-1796. 10

Proposed pathophysiology for CINV

Types of CINV Acute CINV: Nausea and vomiting with in the first 24 hrs of chemotherapy Delayed CINV: After 24 hrs lasting up to 5 days Anticipatory CINV: After a negative past experience with chemotherapy Breakthrough CINV: Occurs despite patient being treated with preventive therapy Refractory CINV: Occur during subsequent cycles of chemotherapy when antiemetic prophylaxis has failed in earlier cycles

Factores de riesgo de N/V inducidos por QTP Específicos del paciente Antecedentes de emesis Edad joven Sexo femenino Mayor ansiedad Expectativa de efectos Compañero de habitación adversos hospitalaria con náuseas y vómitos Cantidad de sueño Baja ingestión de alcohol   Específicos del tratamiento Fármacos con mayor Regímenes combinados Quimioterapia en dosis potencial emetógeno altas Régimen y vía de administración Diapositiva 2 Aproximadamente el 60% de todos los pacientes oncológicos que reciben quimioterapia pueden experimentar náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (NaVIQ).1,2 El riesgo de experimentar NaVIQ aumenta en presencia de diversos factores específicos del paciente y de la quimioterapia.3,4 Los factores específicos del paciente consisten en emesis con quimioterapias anteriores, emesis gravídica y cinetosis, pacientes jóvenes y sexo femenino. Los factores adicionales consisten en aumento de la ansiedad en el momento de la administración de la quimioterapia, expectativa de NaVIQ y un compañero de habitación hospitalaria con náuseas y vómitos. La cantidad de sueño antes de la quimioterapia también influye sobre el riesgo de NaVIQ. La baja ingestión de alcohol, sea antes de la quimioterapia o habitualmente, se ha vinculado a un riesgo superior de NaVIQ respecto a mayores niveles de consumo de alcohol.3,4 Asimismo, diversos factores específicos de la quimioterapia aumentan el riesgo de NaVIQ. Algunos fármacos, como cisplatino, carmustina y ciclofosfamida, poseen mayor potencial emetógeno que cladribina, hidroxiurea e interferón.4 La combinación de dos o más fármacos moderadamente emetógenos o altamente emetógenos aún incrementa más el riesgo de NaVIQ, como las superiores dosis de quimioterapias emetógenas y el régimen y vía de administración.4 NaVIQ: náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia Tomado de Berger AM, Clark-Snow RA. En Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 2515–2523; Antiemetic Subcommittee Ann Oncol 1998;9:811–819. Bibliografía 1. Bender CM, McDaniel RW, Murphy-Ende K et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin J Oncol Nurs 2002;6:94–102. 2. Glaus A, Knipping C, Morant R et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting in routine practice: A European perspective. Support Care Cancer 2004;12:708–715. 3. Berger AM, Clark-Snow RA. Adverse effects of treatment. In: DeVita VT Jr et al, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:2515–2523. 4. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC). Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: Results of the Perugia Consensus Conference. Ann Oncol 1998;9:811–819.

GRUPOS DE RIESGO DE EMESIS ALTO Riesgo en casi todos los pacientes (> 90%) MODERADO Riesgo en 30% a 90% de los pacientes BAJO Riesgo en 10% a 30% de los pacientes MÍNIMO Menos del 10% en riesgo December 2005 Multinational Association of Supportive Care in Cancer

Grupos de riesgo de emesis - Agentes IV únicos ALTO Cisplatino Mecloretamina Estreptozotocina Ciclofosfamida > 1500 mg/m2 Carmustina Dacarbazina MODERADO Oxaliplatino Citarabina > 1 gm/m2 Carboplatino Ifosfamida Ciclofosfamida < 1500 mg/m2 Doxorrubicina Daunorrubicina Epirrubicina Idarrubicina Irinotecán December 2005 Multinational Association of Supportive Care in Cancer

BAJO Grupos de riesgo de emesis - Agentes IV únicos Paclitaxel Docetaxel Mitoxantrona Topotecán Etopósido Pemetrexed Metotrexato Mitomicina Gemcitabina Citarabina < 100 mg/m2 5-Fluorouracilo Bortezomib Cetuximab Trastuzumab December 2005 Multinational Association of Supportive Care in Cancer

Grupos de riesgo de emesis - Agentes IV únicos Mínimo Bleomicina Busulfán 2-Clorodesoxiadenosina Fludarabina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Bevacizumab December 2005 Multinational Association of Supportive Care in Cancer

Grupos de riesgo de emesis - Agentes orales únicos ALTO Hexametilmelamina Procarbazina MODERADO Ciclofosfamida Etopósido Temozolomida Vinorelbina Imatinib BAJO Capecitabina MÍNIMO Clorambucilo Hidroxiurea Melfalán 6-Tioguanina Metotrexato Gefitinib December 2005 Multinational Association of Supportive Care in Cancer

AGENTE RIESGO EMETÓGENO Riesgo emetógeno alto, nivel 5 (frecuencia de emesis > 90%)* Carmustina > 250mg/m2 Cisplatino  50mg/m2 Ciclosfosfamida > 1.500mg/m2 Dacarbazina Mecloretamina Streptozocina Riesgo emetógeno moderado, nivel 4 (frecuencia de emesis 60-90%)* Amifostina > 500mg/m2 Busulfan > 4mg/d Carboplatino Carmustina  250mg/m2 Cisplatino < 50mg/m2 Ciclosfosfamida 750 - 1500mg/m2 Citarabina > 1g/m2 Dactinomicina Doxorubicina > 60mg/m2 Epirubicina > 90 mg/m2 Melfalan > 50 mg/m2 Metotrexato >1.000mg/m2 Procarbazina nivel 3 (frecuencia de emesis 30-60%)* Amifostina > 300 - 500mg/m2 Trióxido Arsenico Ciclofosfamida  750mg/m2 Ciclofosfamida (oral) Doxorubicina < 60mgh/m2 Epirubicina  90 mg/m2 Hexametilmelamina Idarubicina Ifosfamida Interleukina-1 >12-15 millones unid/m2 Irinotecan Lomustina Metotrexato 250-1.000 mg/m2 Mitoxantrone < 15mg/m2 Oxaliplatino Temozolomida > 100 mg/m2/d Riesgo emetógeno bajo, nivel 2 (frecuencia de emesis 10-30%)* Amifostina  300mg Bexaroteno Citarabina (dosis baja) <200 mg/m2 Capecitabina Docetaxel Doxorubicina liposomal Etoposido 5-FU < 1.000 mg/m2 Gemcitabina Metotrexato > 50 mg/m2 <250mg/m2 Mitomicina Paclitaxel Temozolomida < 100 mg/m2/d Topotecan Riesgo emetógeno mínimo, nivel 1 (frecuencia de emesis <10%)* Alemtuzumab Asparaginasa Alfa-interferón Bleomicina Bortezomib Clorambucil Cladribina Dexrazoxana Denileukin diftitox Gefitinib Erlotinib Gemtuzumab ozogamicina Hidroxiurea Imatinib mesilato Melfalan (oral baja-dosis) Metotrexato  50mg/m2 Pentostatina Rituximab Tioguanina Trastuzumab Valrubicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Adaptado de Spanish Working Group on Antiemetics in Oncology. Expert Rev Anticancer Ther, 2005; 5: 963-972.

NIVEL EMETÓGENO DE LA POLIQUIMIOTERAPIA  Los fármacos del nivel I no añaden emetogenicidad.  Añadir uno o más fármacos del nivel 2 aumenta la emetogenicidad de la combinación en UN GRADO SUPERIOR al del fármaco más emetógeno por separado.  Añadir fármacos del nivel 3 o 4 incrementa la emetogenicidad en UN NIVEL POR CADA FÁRMACO AÑADIDO.

CTCAE v3.0

Objetivos del tratamiento antiemético • Principal: Prevenir las NVIQ de la forma más completa posible. • Relacionados: Aportar un tratamiento que sea lo más cómodo posible para los pacientes y el personal sanitario. Minimizar el impacto de las NVIQ sobre la calidad de vida relacionada con la salud. Reducir la hospitalización, el uso global de recursos sanitarios y los costes asociados. Eliminar los posibles efectos adversos del tratamiento. Diapositiva 7 Alcanzar el objetivo principal del tratamiento antiemético –prevenir las NVIQ de la manera más completa posible– requiere prevenir la emesis aguda, retrasada y anticipatoria. Más aún, entre los objetivos relacionados con el tratamiento entiemético está el minimizar el impacto adverso de las NVIQ sobre la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes. También debe pensarse en aportar un tratamiento que resulte cómodo tanto para el paciente como para el personal santario. Reducir la duración de la estancia hospitalaria alargada por la emesis, el uso general de recursos sanitarios para tratar el cáncer y la emesis, y los costes de estas intervenciones representa otro objetivo valioso, que culmina en la eliminación esperada de cualquier posible efecto adverso del tratamiento antiemético. Lo más probable es que la prevención completa de la emesis surja de la prevención de la emesis aguda en el primer ciclo de quimioterapia, disminuyendo así la posibilidad de la emesis retrasada o anticipatoria y aumentando las probabilidades de mejorar la calidad de vida.1-3 Berger AM, Clark-Snow RA. In Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:2515–2523; Gralla RJ et al J Clin Oncol 1999;17(9):2971–2994. Bibliografía 1. Berger AM, Clark-Snow RA. Adverse effects of treatment. In: DeVita VT Jr et al, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:2515–2523. 2. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG et al. Recommendations for the use of antiemetics: Evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1999;17(9):2971–2994. 3. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC). Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: Results of the Perugia Consensus Conference. Ann Oncol 1998;9:811–819. 23

Principles of CINV control

Conceptual model of mechanisms involved in phases of CINV

Fármacos antieméticos 1. Antagonistas de 5HT3 ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, dolasetrón y palonosetrón 2. Antidopaminérgicos (D2) fenotiazinas: proclorperazina, clorpromazina, tietilperazina butiroferonas: haloperidol, droperidol (domperidona) benzamidas: metoclopramida (mixto periférico + central) 3. Glucocorticoides dexametasona, metilprednisolona 4. Antihistamínicos (H1) difenhidramina 5. Otros benzodiazepinas: midazolán, lorazepam, diazepam cannabinoides: -THC, dronabinol antagonistas 5HT4: cisaprida 6. Antagonistas NK1 aprepitant.

CONSENSO UNÁNIME: EVIDENCIA CATEGORÍA I ANTAGONISTAS 5-HT3 Principios terapéuticos en situaciones con riesgo alto y moderado de emesis aguda CONSENSO UNÁNIME: EVIDENCIA CATEGORÍA I ● Uso de la menor dosis estudiada enteramente eficaz. ● Ningún régimen es mejor que la dosis única administrada antes de la quimioterapia. ● La eficacia antiemética y los efectos adversos de los fármacos antagonistas de la serotonina son comparables en ensayos controlados*. ● Las formulaciones intravenosa y oral son igualmente eficaces y seguras**. ● Administrar siempre dexametasona con los antagonistas de la 5-HT3 antes de la quimioterapia. *Metaanálisis de Jordan et al. Support Care Cancer 2007; 15(9):1023-1033. **Palonosetron sólo se ha usado en formulación iv.

Limitations Ineffectiveness in delayed emesis Dopamine receptor antagonists( Metoclopramide, Phenothiazines, butyrophenones) 1990- First selective 5 -HT3 receptor antagonist introduced (Ondansetron ) Addition of dexamethasone further improved these symptoms ( Acute emesis up to 60-70%) Limitations Ineffectiveness in delayed emesis Not effective in all patients Ineffective once symptoms develop

CINV: Triple Upfront Therapy 5HT3 Antagonist + NK1 Antagonist + Dexamethasone Clinical Trials: Phase III for highly emetogenic chemotherapy: Cisplatin Pooled analysis: Overall vomiting prevention with triple drug approach by 20% Improvement in acute nausea and vomiting by 13% Improvement in delayed nausea and vomiting by 21% No differences in treatment-related adverse effect comparison Warr et al. Eur J Cancer 2005

Palonosetron is superior to a single day dose of other 5-HT3 RA (in the absence of Aprepitant) Aprepitant and casopitant both add substantially to “doublet” therapy for HEC and MEC Selective use of an NK1 receptor antagonist on the basis of baseline patient characteristics is not productive (for “AC” in women or high dose cisplatin) Only a very narrow range of chemotherapies evaluated for their emetogenicity in the presence of a 5HT3 RA + dexamethasone

PN130: RESULTS OF APREPITANT FOR THE PREVENTION OF CHEMOTHERAPY-INDUCED NAUSEA AND VOMITING ASSOCIATED WITH A BROAD RANGE OF MODERATELY EMETOGENIC CHEMOTHERAPIES (MEC) AND TUMOR TYPES Bernardo L. Rapoport1, Karin Jordan2, Judith A. Boice3, Arlene Taylor4, Carole Brown4, James S. Hardwick4, Alexandra Carides4, Timothy Webb5, and Hans-Joachim Schmoll2 Medical Oncology Center of Rosebank, Johannesburg, South Africa Departments of Internal Medicine and Oncology/Hematology, Martin-Luther-University of Halle-Wittenberg, Halle/Saale, Germany Merck Research Laboratories, Rahway, PA Merck Research Laboratories, Upper Gwynedd, PA Genesis Cancer Center, Hot Springs, AR 36

Study Design Randomized = 848 Objective: To evaluate the efficacy & tolerability of aprepitant for the Prevention of CINV in pts receiving a broad range of MEC regimens with a variety of tumor type Phase III (58 study centers in 15 countries) Randomized Parallel Gender-stratified Double-blind trial Randomized = 848 Active control regimen (n=418) (5-HT3 receptor antagonist and corticosteroid) Aprepitant regimen (n=430) (5-HT3 receptor antagonist, corticosteroid, and aprepitant) 37

Chemotherapy Regimens* AC Cyclophosphamide + doxorubicin or epirubicin ± other LEC agents Non AC Carboplatin + other LEC agents Carboplatin + doxorubicin + 5FU Oxaliplatin ± other LEC agents Oxaliplatin + irinotecan, epirubicin or raltitrexed ± other LEC agents Cyclophosphamide ± other LEC agents Cyclophosphamide + methotrexate or mitoxantrone ± 5FU Doxorubicin + decarbazine or ifosfamide Doxorubicin ± other LEC agents Irinotecan ± 5FU or raltitrexed * Regimens may have also included minimally emetogenic chemotherapy as well as antibody targeted therapies (bevacizumab, trastuzumab, rituximab) Calculation: 61+0.5+7.8+ 0.5+8.0+20.8 =98.6 60.3+0.9+7.0+ 8.4+22.4=99.0 R. Warr p. 2826 T. 2 R. Warr p. 2826 Par. 2 L. 2 R. DOF p. 91 Par. 2 L. 2 pp. 92–93 T. 6-8 References Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:2822–2830. Data on file, MSD _____. 38 38

Conclusions Aprepitant regimen significantly improved prevention of CINV for pts receiving a broad range of MEC regimens & tumor types Aprepitant regimen was superior than the active control regimen endpoints across all phases (acute, delayed and overall): No Vomiting Complete Response Active in AC- and non-AC- based MEC Aprepitant was well tolerated 39

Drug Interactions of Aprepitant Aprepitant is extensively metabolized, primarily by CYP3A4 Potent CYP3A4 inhibitors increase aprepitant exposure significantly Potent CYP3A4 inducers reduce aprepitant exposure significantly Aprepitant inhibits CYP3A4 mediated metabolism 43

Effect of Aprepitant on the Pharmacokinetics of Other Agents Characteristic of Aprepitant Clinical Relevance Aprepitant can increase plasma concentrations of coadministered agents that are metabolized by CYP3A4 Reduce oral corticosteroid doses by approximately 50% when coadministered with aprepitant   Consider potential effects of increased plasma concentrations of midazolam or other benzodiazepines metabolized via CYP3A4 (e.g., alprazolam, triazolam) when coadministered with aprepitant Do not use aprepitant concurrently with pimozide, terfenadine, astemizole, or cisapride Caution is advised when aprepitant is administered with chemotherapy agents metabolized primarily or in part by CYP3A4 Can decrease plasma concentrations of coadministered agents that are metabolized by CYP3A4 Efficacy of hormonal contraceptives during and for 28 days after administration of aprepitant may be reduced; therefore, alternative or backup methods of contraception should be used

COMITÉ VI (1/2): Guías de práctica clínica para la prevención de las náuseas y los vómitos agudos en pacientes que reciben agentes con bajo riesgo de provocar emesis*. Se sugiere usar un solo fármaco (tal como una dosis baja de un corticosteroide) en pacientes que reciben fármacos con bajo riesgo de provocar emesis. MASCC: Nivel de confianza: Imposibilidad de establecerlo. MASCC: Nivel de consenso: moderado Nivel de evidencia ASCO: III, IV Grado de recomendación ASCO: D

COMITÉ VI (2/2): Guías de práctica clínica para la prevención de las náuseas y los vómitos agudos en pacientes que reciben agentes antineoplásicos con riesgo mínimo de provocar emesis*: No deben administrarse antieméticos de manera rutinaria antes de la quimioterapia en pacientes sin antecedentes de náuseas y vómitos. Nivel de confianza MASCC: imposibilidad de establecerlo Nivel de consenso MASCC: alto Nivel de evidencia ASCO: V y consenso de expertos Grado de recomendación ASCO: D *Si bien es poco habitual en este nivel de emesis, si un paciente la presenta tras el tratamiento recomendado en las Guías de práctica clínica, se aconseja que con el siguiente tratamiento se administre el régimen para el nivel de emesis inmediatamente superior.

RECOMENDACIONES (según riesgo emetógeno) ALTO (incluye AC): Emesis aguda: anti5HT3 + corticoesteroide + aprepitant (IA) Emesis retardada: corticoesteroide + aprepitant (IIA) MODERADO: Emesis aguda (otros): anti5HT3 + corticoesteroides (IA) Emesis retardada (otros): corticoesteroide oral (IIA) o anti-5HT3 (IIB) BAJO: Corticoesteroide (III, IV D) para emesis aguda; no prevenir la diferida. MÍNIMO: No de rutina, si no hay antecedentes (V y consenso D)

RECOMENDACIONES (SEGÚN RIESGO EMETÓGENO) ● Varios días de QUIMIOTERAPIA: Emesis aguda: Como tto. de emesis aguda para primer día Emesis tardía: Como tto. para emesis tardía pero prolongado 1 o 2 días tras acabar la QTP ● Emesis refractaria: Añadir antiD2 a los anti5-HT3 y los cortic. (V,D) ● QTP en altas dosis: Cortic.+ Anti5-HT3+ AntiD2 a dosis plenas i.v. (III,C) ESMO 2008

Anticipatory Nausea and Vomiting Anticipatory nausea occurs in 29% of chemotherapy patients1,2 Anticipatory vomiting occurs in 11% of chemotherapy patients1,2 Anticipatory nausea and vomiting Mostly on the basis of classic or Pavlovian conditioning3 1. Roscoe JA, et al. J Pain Symptom Manage. 2000;20:113. 2. Morrow GR, et al. Support Care Cancer. 1998;6:244. 3. Reesal RT, et al. Can J Psychiatr. 1990;35:80. 59

Anticipatory nausea and vomiting Still occurs in about 25% of patients in spite of new antiemetics Prevention is key: lower incidence when initial CINV is well managed Memory? Anxiety? Lorazepam, cannabinoids may reduce incidence Treat before chemotherapy Training measures: visualization, acupressure? 60

COMITÉ VIII : Nota: El mejor enfoque para la emesis anticipatoria es el mejor control posible de la emesis aguda y tardía

COMITÉ VIII: Guías de práctica clínica para el manejo de las náuseas y los vómitos anticipatorios en pacientes que reciben quimioterapia o RT Las náuseas y los vómitos anticipatorios deben ser manejados mediante técnicas psicológicas. Nivel de confianza MASCC: alto Nivel de consenso MASCC: alto ----------------------------------------------------------------------------------- Una alternativa o adición a las técnicas psicológicas es el uso de benzodiazepinas Nivel de confianza MASCC: moderado

INVESTIGACIÓN SOBRE ANTIEMESIS Necesidades (I) ● Mejorar los grupos de fármacos a comparar y hacerlo por su verdadera capacidad emetógena. ● Estratificar los pacientes por grupos de riesgo: sexo, edad, alcoholismo. ● Para poder valorar la emesis tardía, el tratamiento de la fase aguda debe ser el mismo para todos los pacientes. ● Los regímenes recomendados en las guías deben ser la base de los futuros estudios comparativos. ● El diseño de los estudios debe ser tal que dé cuenta de la respuesta al tto. de la emesis aguda (control completo vs incompleto). ● Incidir en las áreas menos consideradas: pediatría, radioterapia y los efectos colaterales de los antieméticos.

Necesidades (II) INVESTIGACIÓN SOBRE ANTIEMESIS ● Las nauseas: a) Definir el concepto b) Problemas de eficacia en relación a su control respecto a los vómitos, necesidad de saber si se precisan otras medidas terapéuticas y si existe correlación entre el control de ambos, por la posibilidad de un mecanismo de producción diferente. ● La investigación de nuevas familias de receptores (opiodes, cannabinoides, otros) y el desarrollo de nuevos fármacos. ● Estudio con PET de la duración de acción de los fármacos. ● Estudios genéticos/moleculares.

NEUROTRANSMITTERS AND ANTIEMETIC PATHWAYS: Will Other Pathways Add to the Control of Nausea? Dopamine / D2 RAs Histamine Serotonin / 5-HT3 RAs Endorphins Emetic reflex Substance P / NK1 RAs Acetylcholine Slide 7 Multiple neurotransmitters are involved in emesis. Three 5-HT3 receptor antagonists were approved for use in the United States for chemotherapy-induced emesis prior to the approval of palonosetron (Aloxi™): ondansetron (Zofran®), dolasetron (Anzemet®), and granisetron (Kytril®). 5-HT3 antagonists are first-line treatments for emesis associated with chemotherapy.1 Prior to the use of 5-HT3 receptor antagonists, dopamine antagonists (especially metoclopramide) were used to treat emesis from highly emetogenic chemotherapy regimens. Use of dopamine antagonists is limited by antidopaminergic side effects,2 including extrapyramidal reactions, anxiety, and depression. The effectiveness of metoclopramide, which is due to both antidopaminergic and antiserotonergic actions, led to the development of 5-HT3 receptor antagonists specifically for the treatment of emesis.2 Cannabinoids are effective in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy, although serious side effects (including dysphoria, hallucinations, sedation, and disorientation) limit their use.2 A relatively new treatment option are the NK-1 antagonists, with aprepitant as the only agent in this class with FDA approval. As single agents, NK-1 antagonists are less effective than serotonin receptor antagonists in preventing acute emesis. However, when combined with serotonin receptor antagonists, they appear to be effective in delayed emesis.3 Gralla RJ, Osoba D, Kris MG et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol. 1999;17:2971-2994. 2. Grunberg SM, Hesketh PJ. Control of chemotherapy-induced emesis. N Engl J Med. 1993;329:1790-1796. 3. Hesketh PJ. Potential role of NK1 receptor antagonists in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer. 2001;9:350-354. GABA Cannabinoids DA = dopamine; GABA = gamma-aminobutyric acid; NK = neurokinin RAs = receptor antagonists 66

Necesidades (III) INVESTIGACIÓN SOBRE ANTIEMESIS ● Estudios con tratamiento a largo plazo ● Investigación de factores pronósticos. ● Estudios económicos. ● Estudios que evalúen el uso de guías de práctica clínica. Estudios sobre calidad de vida y valor percibido de los antieméticos (profesionales/pacientes..).

NOT

Muchas gracias por su atención Madrid, 28 de octubre de 2010 Muchas gracias por su atención Eugenio Saigí Grau