Quimioterapia en el tratamiento de las metástasis hepáticas en CCR Albert Abad Hospital Universitari Germans Trias i Pujol ICO-Badalona

Evolución del tratamiento del CCR metastático BSC 1980s 5-FU/LV 1990s 5-FU/LV/Irino 2000 5-FU/LV/Oxali 2000 FOLFOX Goldberg 2002 FOLFOX/FOLFIRI sequence Optimox 2004 IFL Beva 2004 median overall survival Chemotherapy + targeted therapies 6 12 18 24 (months)

1ª línia de quimioterapia en los 2000 Saltz et al. N Engl J Med. 2000 Sep 28;343(13):905-14. Douillard et al. Lancet. 2000 Mar 25;355(9209):1041-7. De Gramont et al. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47. *P<0.05

CRYSTAL: Actualización de datos según estado mutacional de KRAS Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077

OPUS: Eficacia en función del estado mutacional de KRAS Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079

Bevacizumab: benefit in PFS independent K-Ras status K-Ras salvaje (n=152, 67/85) K-Ras mutado (n=78, 34/44) IFL + Bevacizumab IFL + placebo 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 HR=0.41 (95% CI: 0.24–0.71) HR=0.44 (95% CI: 0.29–0.67) Proporción supervivientes Proporción supervivientes p=0.008 p=0.0001 5.5 9.3 7.4 13.5 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Meses Meses Hurwitz I, The Oncologist 2009; 14:22-28

Opciones de tratamiento en CCR: Quimioterapia (5FU/OXA/IRI) + terapia dirigida: Kras WT: Cetuximab/bevacizumab Kras MT: bevacizumab Alerta con utilizar combinaciones de anti-EGFR con OXA antes de conocer estado de kras

Tratamiento de las metástasis hepáticas:. ¿Debemos operarlas Tratamiento de las metástasis hepáticas: ¿Debemos operarlas? ¿Tiene algún papel la quimioterapia?: ¿Preoperatoria? ¿Adyuvante?

Kaplan-Meier plot of disease-specific survival for 612 patients with potential 10-year follow-up who underwent resection of colorectal liver metastases from 1985 to 1994 at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tomlinson, J. S. et al. J Clin Oncol; 25:4575-4580 2007

Kaplan-Meier plots of disease-specific survival stratified by low-risk clinical risk score (CRS; top curve) and high-risk CRS (bottom curve) Tomlinson, J. S. et al. J Clin Oncol; 25:4575-4580 2007

¿Tiene algún papel la quimioterapia?:

EORTC 40983 Objectives: To demostrate that chemotherapy combined with surgery is better treatment than surgery alone ( > 40% in median PFS (HR=0.71)) Inclusion criteria: 1-4 liver metastases No extrahepatic tumour End-point: Primary: PFS Secondary: OS, RR, tumor resectability and safety Nordlinger B. Et al. Lancet 371 (March 22), 2008

EORTC 40983 Conclusions: Peri-operative chemotherapy with FOLFOX4 improved PFS in patients with resectable liver metastases. This treatment should be proposed as the new standard for these patients. Nordlinger B. Et al. Lancet 371 (March 22), 2008

Cirugía + quimioterapia es mejor que cirugía sola.

¿Preoperatoria?

Survival of Resection with or without Neoadjuvant Chemotherapy of patients with ≥ 5 liver metastases 100 98% A: Neoadjuvant Chemo B: Immediate Surgery 86% Cumulative survival 67 % P< 0.05 (log-rank) 50 52% 39% A (n=48) 21% B (n=23) 5 10 (years) No. at risk 1 3 10 (years) 5 A B 48 23 44 18 21 5 7 1 1 Tanaka K, Adam R, et al Br J Surg 2003

Resection rate of metastases and tumor response Studies including all patients with mCRC (solid line) (r=0.74, p=0.001) Studies including selected patients (liver metastases only, no extrahepatic disease) (r=0.96, p=0.002) Phase III studies in mCRC (dashed line) (r=0.67, p=0.024) 35% mets al DG 80% irresecables Seleccionados: R0 i R1 del 33 al 54% No seleccionados: R0 i R1 del 1 al 26% Con CTX sola, la superv a los 5 años es del 3-5%. A más respuesta, más nivel de resección. Incluso en series de pacientes no seleccionados por metástasis hepáticas, a más respuesta más cirugía. Al integrar erbitux q aumenta las respuestas y no interfiere con la cirugía, aumentaremos la superv. Folprecht G, et al. Ann Oncol (2005).

¿Metástasis no resecables? Quimioterapia efectiva resecabilidad

Resectability and neoadjuvant CHT Trials including technicaly resectable patients but with risk factors (bad prognosis) Author N schedule RR % Resection % R0 % Alberts et al. JCO 2005; 23: 9243 44 FOLFOX 60 40 33 Abad et al. Acta Oncol 2008; 47: 286 42 FUOXIRI (TTD) 69 36 Liver 40 26 Liver 27 Gruenberguer et al. JCO 2008; 56 XELOX+ bevacizumab 73 91 Folprecht et al. ESMO 2008 (CELIM) 111 >5 M FOLFOX/FOLFIRI + Cetuximab 75 35

Resectability and CHT Trials including no selected patients Author N schedule RR % Resection % R0 % Falcone et al. JCO 2007; 25:1670 122 FOLFOXIRI 66 18 15 Liver 36 Diaz-Rubio et al. JCO 2007; 25: 4224 348 XELOX/FUOX (TTD) 37/46 13 8 (71) Tabernero et al. JCO 2007; 25: 5225 43 FOLFOX +cetuximab 72 23 21 Van Cutsem et al. ESMO 2008 First Beat 1965 FOLFOX/FOLFIRI +bevacizumab - 29 12

Hepatic toxicity and CHT regimen Vauthey et al JCO 24: 2065-72, 2006 Sinusoidal dilation steatohepatitis 158 p No treatment 1,9 4,4 248 p neoadjuvant CHT 5,4 8,4 5FU+OXA 18,9 p< .001 5FU+IRI 20,2 p<.001 90-day mortality no steatohepatitis steatohepatitis 1,6 14,7 p<.001 Pawlic et al: J Gastointestinal Surg 2007: 860-8 Morris et al: Eur J Surg Oncol 2007.

Combined analysis of two studies: IFL+BV Hurwitz NEJM 2004; FU+LV+BV Kabbinavar JCO 2005 Bevacizumab + Chemotherapy (n= 616 pts) Chemotherapy (n= 516 pts) Surgery Treatment (>28 <60 days) Complications (wounhealing) N= 230 3; 1.3% N=190 1; 0.5% Treatment Surgery Metastasectomy N=75;12% 4 10; 13% N= 29; 5.6% 1 1; 3.4% Scappaticci FA, at al. J Surg Oncol 2005

Elective Surgery for Patients Receiving Bevacizumab Therapy If you are considering elective surgery for patients on bevacizumab, wait ~60 days. Deliver another course (or 2) of chemo without bevacizumab in the interim?

Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Ribero D, Wang H, Donadon M......Vauthey JN. Cancer. 2007 Dec 15;110(12):2761-7. 105 patients Sinusoidal dilation (%) P=.006

Conclusiones preoperatoria La utilización de quimioterapia preoperatoria es intrínsecamente ventajosa: Trata las micrometástasis Permite preservar más tejido hepático Asegura la administración de la QT (no complicaciones post-operatorias etc.) Mejora la resecabilidad Incrementa el porcentaje de resecciones R0 Puede convertir metástasis irresecables en resecables

Adyuvante?

Adyuvante Ensayos con QT intrarterial Ensayos con QT intrarterial y Sistémica Ensayos con QT sistémica

Studies of HAI chemotherapy+ systemic CHT compared with surgery alone Kemeny N. et al. NEJM dec 30, 1999 Kemeny M. Et al. JCO 2002; 20: 1499-1505)

Liver metastases resection Adjuvant chemotherapy Randomized (Kemeny N Liver metastases resection Adjuvant chemotherapy Randomized (Kemeny N. et al. NEJM dec 30, 1999)

Combined-modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy--an intergroup study. Kemeny, M. M. et al. J Clin Oncol; 20:1499-1505 2002

Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial. Portier G, Elias D, Bouche O, Rougier P, Bosset JF, Saric J, Belghiti J, Piedbois P, Guimbaud R, Nordlinger B, Bugat R, Lazorthes F, Bedenne

Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. Mitry E, Fields AL, Bleiberg H, Labianca R, Portier G, Tu D, Nitti D, Torri V, Elias D, O'Callaghan C, Langer B, Martignoni G, Bouché O, Lazorthes F, Van Cutsem E, Bedenne L, Moore MJ, Rougier P.

Conclusiones adyuvante Beneficio no confirmado Estudios con quimioterapia NO óptima Necesario estudios con quimioterapia actualizada: poliQT basada en OXA + anticuerpo Recomendable en pacientes con QT preoperatoria que no han completado 6 meses de tratamiento.

Conclusiones finales El tratamiento de las metástasis hepáticas (y pulmonares) es un tratamiento multidisciplinarv que requiere de Oncologos, Cirujanos, Radiólogos y ....... . La QT neoadyuvante está indicada en pacientes con metástasis con factores de riesgo (mal pronóstico) o irresecables La quimioterapia adyuvante debe administrarse en pacientes de riesgo utilizando esquemas de quimioterapia actuales que incluyan anticuerpo.

La vida ? .......cuatro botellas