O-26 FARMACOGENÉTICA DEL TAMOXIFENO: Análisis descriptivo de los polimorfismos de CYP2D6 y su efecto en el metabolismo del tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama en la provincia de Castellón Eduardo Martínez de Dueñas1, Enrique Ochoa Aranda2, Teresa Ferrer Magdalena2, Rafael Ferriols Lisart3, Regina Romero Llorens1, Ángeles López Rodríguez1, Javier Munárriz Ferrandis1, Carlos Ferrer Albiach1 (1) Servicio de Oncología Médica y (2) Lab. de Biología Molecular del H. Provincial de Castellón; (3) Servicio de Farmacia Hospitalaria del H. General de Castellón.

Introducción El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) juega un papel clave en la activación metabólica del tamoxifeno a su principal metabolito activo, endoxifeno. Stearns et al, JNCI 2003

Fenotipo metabolizador de CYP2D6

Introducción Tamoxifeno es el tratº hormonal de elección: DFS Tamoxifeno es el tratº hormonal de elección: Mujeres premenopáusicas con cáncer de mama RE+ Pacientes con carcinoma in situ Prevención en las mujeres sanas con alto riesgo. También es una alternativa válida: Mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama RE+ (en secuencia con IA o en sustitución de IA) Varios estudios retrospectivos han demostrado que las pacientes que reciben TAM y que son CYP2D6-PM tienen bajos niveles de endoxifeno y mayor riesgo de recaída por cáncer de mama. 1 Estudio Contexto Pronóstico Bonanni et al, 2006 Prevención ↓ Goetz et al, 2005 Adyuvancia Goetz et al, 2007 Schroth et al, 2007 Kiyotani et al, 2008 Xu et al, 2008 Schroth et al, 2009 Nowell et al, 2005 = Wegman et al, 2005 Wegman et al, 2007 Ramón y Cajal et al, 2009 Lim et al, 2007 Metastásico (1) Goetz et al, JCO 2005

Otras formas de tratamiento hormonal ? ¿Cuál es el mejor tratamiento para las pacientes premenopáusicas RE+ con fenotipo CYP2D6-PM? Otras formas de tratamiento hormonal ? Supresión ovárica Supresión ovárica + IA Incremento de la dosis de tamoxifeno ?? Se necesitan grandes estudios prospectivos, guiados por el genotipo, para responder a esta pregunta.

Hipótesis En las pacientes con fenotipo PM-CYP2D6, el aumento de dosis de tamoxifeno puede aumentar la concentración plasmática de endoxifeno hasta niveles “normales” o “terapéuticamente eficaces” EM Concentración Endoxifeno PM TAM

Objetivos Objetivo Principal: Comparar la concentración plasmática de endoxifeno de 15 pacientes PM tratadas con 3 dosis diferentes de TAM (20, 40 y 60 mg), con relación a las pacientes EM con dosis convencionales de TAM Objetivos secundarios: Analizar la frecuencia de los polimorfismos genéticos de CYP2D y la distribución de los fenotipos Confirmar que las pacientes PM de CYP2D6 en tratamiento con dosis estándar de tamoxifeno tienen concentraciones de endoxifeno inferiores a las EM

Diseño Ensayo clínico prospectivo, exploratorio y abierto Criterios de inclusión: Cáncer de mama RE-positivos Estadios I-III Tratº hormonal con tamoxifeno Criterios de exclusión: Uso de inhibidores de CYP2D6 (ISRS, …) Fases: Preselección: Estudio del genotipo de CYP2D6 y rastreo de pacientes PM Ensayo clínico: Estudio de los niveles de Endoxifeno en PM tratadas con 3 niveles de dosis de TAM (20, 40 y 60 mg)

Métodos Empleando ADN procedente de sangre periférica, se determinó el genotipo de CYP2D6 mediante el Test AmpliChip CYP450 (Roche®). La concentración plasmática de TAM, 4-OH-TAM y de endoxifeno se determinan mediante HPLC.

Resultados (I) Genotipos y Fenotipos de CYP2D6 La distribución es muy similar a la publicada previamente en una población española (Ramón y Cajal et al, Breast Cancer Res Treat 2009)

Resultados (I) Genotipos y Fenotipos de CYP2D6 Se han incluido 124 pacientes entre Oct/07 y Julio/09: Distribución de los fenotipos y genotipos de CYP2D6: Fenotipo Frecuencia (%) Genotipos más frecuentes (n) UM 4 (3%) *1xN (2); *2xN (2) EM 94 (75%) *1/*2 (19); *1/*1 (12); *1/*4 (11); *2/*4 (10) IM 15 (12%) *4/*41 (4); *5/*41 (2); *9/*10 (2) PM 6 (5%) *4/*4 (5) ; *4/*5 (1) NoCall 5 (4%) *4/*31 (2) ; *2/*31 (1) ; UK (2) La distribución es muy similar a la publicada previamente en una población española (Ramón y Cajal et al, Breast Cancer Res Treat 2009)

Resultados (II) Niveles de Endoxifeno con dosis estándar de TAM Medición de los niveles plasmáticos de endoxifeno tras 4 meses de TAM 20 mg/d: N=47 pacientes EM (grupo control) N=6 pacientes PM Fenotipo N Endoxifeno Media (nmol/L) 4-OH-TAM Media (nmol/L) Tamoxifeno Media (nmol/L) UM 3 29,2 3,2 196,8 EM 47 23,8 4,0 229,8 IM 6 9,9 2,8 169,5 PM 7,6 3,7 236

Resultados (II) Niveles de Endoxifeno con dosis estándar de TAM Medición de los niveles plasmáticos de endoxifeno tras 4 meses de TAM 20 mg/d: N=47 pacientes EM (grupo control) N=6 pacientes PM Fenotipo N Concentración plasmática de Endoxifeno Media ± SD (nmol/L) p UM 3 29,2 ±15,4 (IC 95% 13,8-44,6) EM 47 23,8 ±14,8 (IC 95% 9,0-38,6) * IM 6 9,9 ±6,3 (IC 95% 3,6-16,2) PM 7,6 ±1,3 (IC 95% 6,3-8,8) * * p<0.001

Resultados (III) Niveles de Endoxifeno tras el aumento de dosis Actualmente se están midiendo las concentraciones plasmáticas de endoxifeno en 5 de las 6 pacientes PM que fueron incluidas en el ensayo clínico, y que están recibiendo dosis más elevadas de TAM (20, 40 y 60 mg). Actualmente continúa el reclutamiento del estudio en 3 centros españoles.

Conclusiones La distribución de los genotipos individuales y los fenotipos de CYP2D6 es similar a la publicada previamente en una población española Fenotipo EM  *1/*2 , *1/*1 , *1/*4 Fenotipo PM  *4/*4 El fenotipo CYP2D6 PM está presente en un 5% de nuestra población, y provoca una significativa reducción de los niveles plasmáticos de endoxifeno en pacientes en tratamiento adyuvante con TAM, lo que podría comprometer el pronóstico clínico. El aumento de dosis de TAM podría aumentar los niveles de su principal metabolito activo, endoxifeno, (e hipotéticamente restablecer su eficacia clínica).