Queens University, Kingston General Hospital El estudio EFFORT El efecto de una dosis alta de proteínas en pacientes críticos de alto riesgo nutricional: Un ensayo aleatorizado multicéntrico, basado en registros, impulsado por voluntarios Daren K. Heyland Professor of Medicine Queens University, Kingston General Hospital Kingston, ON Canada

El Estudio de Registros Aleatorizado La siguiente Tecnología Disruptiva en Investigación Clínica? ECA-BR Ofrece evidencia de alta calidad Control de Costos $$$$ Reclutamiento de pacientes aumentado Resultados mas Generalizables Beneficio del poder de la aleatorización: causalidad NEJM 369;17:1579

Trombo Aspiración Durante Infarto al Miocardio con Elevación del Segmento-ST ECA-BR Utilizando registros cardíacos nacionales existentes-Escandinavia Pacientes aleatorizados a trombo-aspiración manual o atención habitual >7000 pacientes fueron reclutados eficientemente en 29 sitios < 36 meses (3 años) The TOTAL Trial: ECA convencional con el mismo objetivo Necesito 87 sitios (3 veces mas) y >4 años para incluir 10,732 pacientes Ambos estudios llegaron a la misma conclusión: la trombo aspiración no da un beneficio significante Am Heart J 2010:160:1042 and NEJM 2013;369:1587

ECA-BR ¿Una posible solución? La experiencia positiva reciente con estudios observacionales a gran escala, multicéntricos, realizados por cientos de voluntarios en UCIs de todo el mundo abre la posibilidad de utilizar la misma infraestructura de la Encuesta Internacional de Nutrición (EIN) para respaldar ensayos aleatorizados a gran escala. Conduce a: La creación de ECA-BR de gran escala Respaldados por voluntarios Investigación en nutrición clínica de cuidados críticos.

Emiratos Árabes Unidos: 1 Canada: 95 USA: 225 Australia: 73 Nueva Zelanda: 8 Europa y Africa: 109 América Latina: 53 Asia: 145 La participación a través de 5 años de la EIN: 708 UCIs del munodo Colombia:19 Brazil:10 Argentina:7 Uruguay:5 Mexico: 3 Chile:3 Venezuela:2 Peru:1 Paraguay:1 El Salvador:1 Puerto Rico:1 Reino Unido: 37 Turquía: 11 Irlanda: 12 Italia: 9 Noruega: 8 Sudáfrica: 13 Suiza: 4 España: 4 Eslovenia: 1 Suecia: 3 República Checa: 3 Austria: 2 Portugal: 1 Francia: 1 China: 38 Japón: 43 India: 36 Taiwán: 5 Singapur: 11 Arabia Saudita: 2 Filipinas: 2 Irán: 2 Tailandia: 2 Emiratos Árabes Unidos: 1 Malasia: 2 Indonesia: 1

El efecto de una dosis alta de proteínas en pacientes críticos “El estudio EFFORT” El efecto de una dosis alta de proteínas en pacientes críticos RESULTADOS Mortalidad-60 días, tiempo de ser dado de alta con vida del hospital Stop here for questions . Dosis alta de proteína ( > 2.2 g/kg/día) Target >2.2 gram/kg/day 4000 pacientes de UCI con alto riesgo nutricional A Primary Outcome 4000 ICU patients Stratified by: Site BMI Med vs Surg R 60 day mortality Fed enterally Dosis baja de proteína ( < 1.2 g/kg/día) Target <1.2 gram/kg/day Un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, pragmático, basado en registros, realizado por voluntarios.

Hipótesis general En comparación a una dosis baja de proteína recibida, la prescripción de una dosis alta de proteína/aminoácidos a pacientes críticamente enfermos con alto riesgo nutricional se asociara a una mayor cantidad de proteínas administradas y resultara en una mejora de la supervivencia y una rápida taza de recuperación.

Existe Equipoise CLINICA? Equipoise = equilibrio

Nota: Amplio rango de aceptabilidad y Evidencia de baja calidad! Las Guías para Proveer y Evaluar la Terapia de Soporte Nutricional al Paciente Adulto Critico: C4. Sugerimos que suficiente proteína (dosis-alta) debe ser administrada. Se espera que los requerimientos proteicos estén entre un rango de 1.2-2.0 g/kg peso actual por día y podría ser aun mayor en pacientes quemados o multitraumaticos (sección M y P) [Calidad de Evidencia: muy baja] Nota: Amplio rango de aceptabilidad y Evidencia de baja calidad!

Revisiones sistemáticas de ECAs sobre Alta vs. Baja Dosis de Proteína Alta Proteína Baja Proteína Riesgo Relativo senal Alta Proteína Baja Proteína

Estudios Observacionales Incremento de ingesta proteica se asocia con… Reducción en Mortalidad1 Ser dado de alta con vida mas rápido de la UCI1 Aumento de Mortalidad1 Retraso en ser dado de alta con vida de la UCI2 Gran perdida de masa muscular3 Producido resultados contradictorio 1 Braunschweig Am J Clin Nutr 2017 1 Nicolo JPEN 2015 2 Casaer Am J Respir Crit Care Med 2013 3 Puthucheary JAMA 2013

Resultados de la EIN 2014 RIQ ; rango intercuartil RG ; rango general En la EIN del 2014, en promedio, a los pacientes se les prescribió 1.3 [1.0-1.5 ] gramos / kg / día, RG; 0.5-3.8 gramos / kg / día). RIQ ; rango intercuartil RG ; rango general

Existe Equipoise CLINICA? Equipoise = equilibrio

Intervención Los pacientes elegibles serán asignados al azar a uno de los 2 grupos: Grupo de dosis alta: se prescribirá a los pacientes > 2,2 g / kg / día Grupo de dosis baja: se prescribirá a los pacientes <1.2 g / kg / día AMBOS grupos Usara peso corporal seco previo a la UCI Si tiene un IMC > 30, usar peso corporal ideal basado en un IMC de 25 Lograr los objetivos a través de cualquier combinación de fuentes enterales y parentales (según sea necesario). La única diferencia entre los 2 grupos son los objetivos de proteína que se establecen. El éxito se define como; alcanzar al menos el 80% de los objetivos de proteínas

Debemos enfocarnos en pacientes con 'alto riesgo nutricional'. Población de estudio Debemos enfocarnos en pacientes con 'alto riesgo nutricional'. Uno o más de los siguientes factores de riesgo: NUTRIC >5 Bajo (≤ 25) y alto IMC (≥ 35) Desnutrición Mod-Severa * (según lo diagnostican los estándares locales) Fragilidad (escala de fragilidad clínica de 5 o más) Sarcopenia (puntaje SARC-F de 4 o más) Duración esperada de la ventilación mecánica >4 días *Documentaremos los medios por los cuales los sitios están haciendo esta determinación y capturaremos los elementos de la evaluación (historial de pérdida de peso, historial de ingesta oral reducida, etc.). Difícil de recolectar 'en tiempo real'; Recopilara datos, para análisis de subgrupos

Consideración de poblaciones especiales en el estudio Todos los pacientes (n= 3936) Se prescribió 1.3 gr/kg/día (RIQ, 1.0-1.5 gr/kg/día) Rango general, 0.5-3.8 gr/kg/día Edad >80 (n=413) 1.2 gr/kg/día (RIQ, 1.0-1.4 gr/kg/día) 0.6-2.5 gr/kg/día Pacientes quemados (n=303) 1.8 gr/kg/día (RIQ, 1.4-2.2 gr/kg/día) 0.6-3.8 gr/kg/día Pacientes de Trauma (n=385) 1.4 gr/kg/día (RIQ, 1.1-1.6 gr/kg/día) 0.6-3.0 gr/kg/día Paciente obeso con un IMC> 30 (n = 969) 1.1 gr/kg/día (RIQ, 0.8-1.2 gr/kg/día) 0.5-3.3 gr/kg/día Propondríamos incluirlos, pero si el clínico no está cómodo, puede excluirlos. ¡Planifique muchos análisis a priori de subgrupos, incluida la insuficiencia renal!

Resultados Resultados recopilados limitados en el EIN Duración de la ventilación mecánica Duración de la estancia hospitalaria y UCI Mortalidad hospitalaria Mortalidad a 60 días Readmisiones a la UCI y al Hospital dentro de los 60 días posteriores a la inclusión Tipo de alta Tiempo de ser dado de alta vivo del hospital Adecuación nutricional ¿Adición de medidas basadas en el rendimiento vía sub-estudios? Fuerza de la mano? 6 MWD? 4 ms? ¿Cuestionarios de calidad de vida a los 3 y / o 6 meses? JO – not sure how to revise since this says outcomes collected in “INS”. Different from protocol. Highlighted in blue the ones in the protocol. Primary-60-day mortality Secondary-Time to discharge alive from hospital Tertiary-Hospital mortality, duration of mechanical ventilation, ICU and hospital length of stay

Consideraciones Estadisticas N=4000! Relative Risk Reduction (1-RR) @ Control Group Event Rate (60-day Mortality) 25% 30% 35% ARR 80% Power 90% 10% 2.50% 4, 548 6,087 3.00% 3,554 4,757 3.5% 2,844 3,806 15% 3.75% 1,984 2,655 4.50% 1,554 2,079 5.25% 1,247 1,668 20% 5.00% 1,094 1,465 6.00% 859 1,149 7.00% 691 924 6.25% 686 918 7.50% 540 722 8.75% 435 582 466 624 9.00% 367 491 10.50% 297 397 El tamaño de muestra requerido por brazo para alcanzar la potencia declarada mediante una prueba Chi-Cuadrada de dos lados en un alfa de dos caras = 0.05. ARR = Reducción del riesgo absoluto de la tasa de eventos base. RR = Riesgo relativo

Conclusiones Las limitaciones de los ECA a gran escala deben conducirnos a desarrollar soluciones alternativas para algunas preguntas de investigación ECA-BR es una posible solución ¿Se puede adaptar el “Registro" de la EIN para servir a la comunidad de nutrición clínica a fin de desarrollar la capacidad de generar evidencia de alto nivel que sea ampliamente aplicable? Esta propuesta tiene el potencial de responder a una pregunta clínica de alta prioridad, pero también transforma la forma en que hacemos investigación en nutrición clínica.

Para más información contacta a: Alfonso Ortiz, MSc Correo : laor@queensu.ca Móvil: +1-343-333-1646 Oficina: 613-549-6666 ext 4146 Clinical Evaluation Research Unit Queen's University/ Kingston General Hospital www.criticalcarenutrition.com Gracias por su interés y apoyo!