Cáncer Digestivo Colorrectal “Estudio Farmacogenético en Cáncer Colorrectal Metastásico: Factores Predictivos de Toxicidad a 5FU/Capecitabina” Pilar García Alfonso*, Eva Gonzalez-Haba**, María Sanjurjo**, Sonsoles Alvarez Suarez*, Andrés Muñóz Martin*,Ricardo Pérez Fernandez*, Ricardo Gonzalez del Val*, Luis Cabezón Gutierrez*, Alicia Soria Lobelle*, Luis López Fernandez*** * Servicio de Oncología Médica del HGUGregorio Marañón; ** Servicio de Farmacia del HGUGregorio Marañón; Laboratorio de Farmacogenética de Farmacia del HGUGregorio Marañón

Metabolismo de 5FU y Capecitabina

Base Terapéutica del CCR Tolerabilidad Diferencias Regionales 5FU Capecitabina >Neutropenia > Mucositis >S. Mano -pie Variantes Genómicas (2,3) Polimorfismos(4) DPYD MTHFR TYMS 1.Haller D6 ct cl Y Clin Oncol 2008;26:2118-23.2.Bhushan S. Clin Colorectal Cancer 2009; 8:15-21; 3.Strimpacos As.harmacogenomics Y 2009;9:147-60. 4.Schwab m. Y Clin Oncol 2008;26 2123-8.

ABCB1 Gen de resistencia a multidrogas 1 (MDR1) Miembro de la familia transportadora ABC y productor de glicoproteina P Su sobreexpresión se ha implicado en la resistencia a la quimioterapia Posee marcadas diferencias étnicas

Objetivo OBJETIVO: Evaluar la asociación de polimorfismos del gen ABCB1 (mutaciones 1236, 2267 y 3435) y de los genes (TYMS y MTHFR) con los efectos adversos desarrollados en pacientes con CCR que reciben 5FU o capecitabina solos o en combinación con otras drogas Material y Métodos: N: 120 pacientes con CCR reclutados en el HGU Gregorio Marañón, tratados con 5FU o con capecitabina solo o en combinación con otros fármacos (oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab y cetuximab) Consentimiento informado Extracción de ADN y determinación de polimorfismos mediante la técnica SNaPshot Evaluación de datos clínicos de eficacia y toxicidad

Toxicidad de 5FU y Capecitabina Neutropenia Grado 0-1 57.2% 87.5% Grado 2-4 42.8 12.5% Diarrea 68.5% 73.5% 31.5% 26.5%

Polimorfismos Genéticos y Toxicidad al 5FU y capecitabina may-09 5-Fluorouracilo (n=46) Capecitabina (n=56) Gen SNP Diarrea (pvalue) Neutropenia (pvalue) XRCC1 Arg399Gln 0,444 0,788 0,36 0,674 ERCC2 Lys751Gln 0,327 0,512 0,634 0,708 ERCC1 Asp118Asn 0,57 0,374 0,105 0,595 GSTP1 Ile105Val 0,771 0,583 0,699 0,207 MTHFR C677T 0,118 0,579 0,215 0,369 A1298C 0,888 0,825 0,546 0,872 DPYD *2A NA UGT1A1 *28 0,12 0,175 0,553 0,359 G3156A 0,518 0,82 0,643 0,458 TYMS 6del 0,151 0,76 0,516 0,365 VNTR 1 0,914 0,5 EGFR 16-23 repeats 0,763 0,077* ABCB1 C1236T 0,217 0,456 0,364 0,014** G2677TA 0,223 0,101 0,18 0,088* C3435T 0,064* 0,391 0,112 0,334

Tratamiento basado en Capecitabina

Tratamiento basado en 5FU

Conclusiones Las variaciones genéticas del gen ABCB1 se relacionan con la neutropenia y la diarrea en los pacientes con CCR tratados con fluoropirimidinas Nuestros datos indican que el genotipo homocigoto TT para ABCB1 C1236T puede ser un marcador predictivo de resistencia a la neutropenia en el tratamiento con capecitabina El genotipo homocigoto CC de ABCB1 C3435T puede ser un marcador predictivo de resistencia a diarrea en el tratamiento con 5FU El resultado debe ser validado en una población mayor para trasladar estos resultados a la práctica clínica No hay relación significativa con los polimorfismos de TS y DPD debido al bajo número de pacientes estudiados.