E. Aranda, en representación del Grupo TTD CETUXIMAB EN COMBINACIÓN CON CAPECITABINA COMO TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA EN PACIENTES ANCIANOS CON CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO (CCRM): RESULTADOS DE EFICACIA SEGÚN EL MARCADOR K-RAS. GRUPO DE TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DIGESTIVOS (TTD) J. Sastre, J. Tabernero, A. Carrato, A. Gómez-España, ME. Vega, JL. Manzano, S. Gil, M.Reboredo, E. Díaz-Rubio, E. Aranda, en representación del Grupo TTD

Principios básicos del estudio Los pacientes ancianos representan una población especial debido a su comorbilidad, pérdida de capacidad funcional y alteraciones en el metabolismo farmacológico Están infrarrepresentados en los ensayos clínicos y por tanto las conclusiones de los mismos no son directamente aplicables a dicha población No existe un Consenso sobre el tratamiento de elección y no hay estudios fase III que hayan demostrado la superioridad de la poliquimioterapia sobre la monoterapia en 1ª línea de tratamiento del CCRM. Cetuximab se ha mostrado como un fármaco activo y seguro en monoterapia en 1ª línea de CCRM (RO: 14.6%)(Sastre ESMO 2006, Grávalos ASCO 2007).

Esquema terapéutico Cetuximab: 400 mg/m2 de carga y 250 mg/m2 semanal Capecitabina: 1250 mg/m2/12h (950 si CCr 30-50 ml/min) días 1-14 c/3 sem Tras la inclusión de 27 pacientes fue necesaria una enmienda para reducir la dosis por toxicidad ungueal severa (Cohorte 1). Reducción de dosis: 1000 mg/m2/12h (750 si CCr 30-50 ml/min) (Cohorte-2, 39 pacientes) El tratamiento se mantuvo hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento por parte del paciente

Objetivos Objetivo primario: Objetivos secundarios: Respuesta Toxicidad Supervivencia libre de progresión Supervivencia global Estudio de biomarcadores (KRAS, BRAF, PI3K, EGFR nº de copias, PTEN) Tamaño de la muestra calculado por el método de Simon para detectar una tasa de respuesta mínima del 25% (al menos 1 RO en los primeros 11 pacientes). Continuar hasta 40 pacientes para validar la tasa de RO.

Criterios de inclusión (I) Adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado histológicamente no susceptible de resección quirúrgica Edad > 70 años No quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Al menos 1 lesión medible por criterios de la OMS Karnofsky performance status 80-100 Intervalo > 12 meses desde la finalización del tratamiento adyuvante Expectativa de vida superior a 3 meses Adecuada función renal, hepática y medular

Criterios de exclusión (I) Administración previa de terapia anti-EGFR Metástasis en SNC Neoplasia maligna previa excepto carcinoma in situ de cérvix o carcinoma basocelular cutáneo resecado con intención curativa. Malabsorción o enfermedad intestinal inflamatoria crónica Enfermedad concomitante grave: ICC o angina inestable, IAM en los últimos 12 meses, infección activa no controlada, patología neurológica o psiquiátrica severa.

Criterios de exclusión (II) Presencia de uno o más criterios de “fragilidad”: 1) Dependencia para las actividades básicas de la vida diaria (Katz Index). 2) Presencia de > 3 enfermedades concomitantes (ICC, otras enfermedades cardiacas crónicas, EPOC, enfermedad cerebrovascular, neuropatía periférica, IRC, hipertensión, diabetes, vasculitis sistémica, artritis severa). 3) Presencia de síndromes geriátricos (demencia, delirio bajo estrés, incontinencia fecal o urinaria en ausencia de infección, laxantes, diuréticos o HBP, depresión severa, caídas frecuentes, fracturas óseas espontáneas, abandono).

Características de los pacientes Número % Mediana de edad (rango) 77 (70-86) - Sexo Hombre Mujer 38 28 (57.6) (42.4) Karnofsky PS 80 90-100 25 41 (37.9) (62.1) Comorbilidad Hipertensión Diabetes Hipercolesterolemia 32 11 13 (48.5) (16.7) (19.7) Tratamiento previo QT adyuvante Radioterapia Cirugía 14 1 61 (21.2) (1.5) (92.4) Nº de loc metastásicas 1 2 > 2 29 30 6 (44.6) (46.2) (9.2)

Toxicidad grado 3 ó 4 por cohorte de pacientes Capecitabina 1250/950 (n =27) Cohorte 2 Capecitabina 1000/750 (n =39) Número (%) Paroniquias Síndrome mano-pie Diarrea Dermatitis Acneiforme Mucositis Blefaritis Conjuntivitis Queratitis TVP Embolismo Pulmonar 8 (34.8) 6 (26.1) 5 (21.7) 2 (8.7) 1 (4.3) 3 (7) 7 (16.3) 5 (11.6) 11(25.6) 1 (2.3) 2 (4.7)

Tasa de respuesta (población ITT) n= 66 Según estado KRAS Total (N=66) KRAS WT (N=29) KRAS mut Respuestas objetivas, n (%) CR RP EE PE No evaluable 2 (3.0) 20 (30.3) 30 (51.5) 5 (7.6) 2 (6.9) 12 (41.4) 13 (44.8) 1 (3.4) 7 (24.1) 17 (58.6) 3 (10.3) Tasa global de RO (%) (95% CI) 33.3 (22.2-46) 48.3 (29.4-67.5) 24.1 (10.3-43.5) Control de la enfermedad (%) 84.8 93.1 82.8 Estado de mutación de K-RAS analizado en 58/66pts (88%)

Supervivencia libre de progresión (ITT) Mediana SLP: 7.1 m (95% CI: 6.5-8.7 m) Según estado KRAS N=58 KRAS wild-type Mediana SLP: 8.4 m KRAS mutado Mediana SLP: 6 m HR=0.53 p 0.02

Respuesta y SLP según cohorte de dosis 1250/950 N=27 Cohorte 2 1000/750 N=39 Cohorte 1: Mediana SLP: 5.9 m Logrank p=0.92 RR: 33% Cohorte 2: Mediana SLP: 7.1 m

Conclusiones El estado de la mutación de KRAS separa 2 poblaciones de pacientes ancianos con CCRM con diferentes resultados con la combinación de cetuximab + capecitabina en 1ª línea de tratamiento. En este estudio, capecitabina (1000/750 mg/m2) más cetuximab se ha mostrado activo y seguro en pacientes ancianos con tumores KRAS wild-type Estamos a la espera de los resultados de los estudios de otros biomarcadores analizados.