Hipocolesterolemiantes Diana Cantú Ramiro Cárdenas Alejandro Carmona Héctor Castillas Iván Castillo

¿Qué es Hiperlipidemia? Es un trastorno de niveles de colesterol y triglicéridos altos en la sangre. Es una importante causa de aterosclerosis y padecimientos vinculados, como cardiopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular de origen isquémico y vasculopatía periférica. Es el trastorno más común de aumento de grasas en la sangre que causa ataques cardíacos precoces.

Definiciones Triglicéridos: son el principal tipo de grasa transportado por el organismo. Recibe el nombre de su estructura química. Luego de comer, el organismo digiere las grasas de los alimentos y libera triglicéridos a la sangre. Estos son transportados a todo el organismo para dar energía o para ser almacenados como grasa. LDL: es una lipoproteína que transporta el colesterol por el cuerpo, para que sea utilizado por distintas células.Debido a que LDL transporta el colesterol a las arterias, es por lo que el colesterol que se encuentra dentro de las lipoproteínas LDL se conoce como colesterol malo. HDL: son aquellas lipoproteínas que transportan el colesterol desde los tejidos del cuerpo hasta el hígado. Debido a que las HDL pueden retirar el colesterol de las arterias y transportarlo de vuelta al hígado para su excreción, se les conoce como el colesterol o lipoproteína buena. Cuando se miden los niveles de colesterol, el contenido en las partículas, no es una amenaza para la salud cardiovascular del cuerpo (en contraposición con el LDL o colesterol malo).

Factores de riesgo Los principales factores de riesgo para las enfermedades coronarias son: Concentraciones plasmáticas de LDL alta (Óptimo: menos de 100 mg/dl ) Concentraciones plasmáticas de HDL reducidas. (<40 mg/dl hombres, mujeres <50 mg/dl) Tabaquismo Hipertensión (PA > 140/90) Diabetes tipo 2 Edad mayor ( varones >45 años, mujeres > 55 años) Antecedentes familiares

Tratamiento para hiperlipidemia basado en los valores de ldl-c Categoría de riesgo Objetivo de LDL-C Cambios terapéuticos de estilo de vida Farmacoterapia Riesgo muy alto: CHD inducida por aterosclerosis aunada a: Multiples factores de riesgo Diabetes Mellitus 2 Factor aislado mal controlado Síndrome coronario agudo Síndrome metabólico <70 mg/dl Sin umbral Riesgo alto: CDH o equivalente de CDH <100 mg/dl

Categoría de riesgo Objetivo de LDL-C Cambios terapéuticos de estilo de vida Farmacoterapia Riesgo moderadamente alto: 2 + factores de riesgo Riesgo a 10 años: 10-20% <130 mg/dl (opcional <100 mg/dl) >100mg/dl >130 mg/dl (100-129 mg/dl) Riesgo moderado: <10% >160 mg/dl Riesgo bajo: 0-1 factores de riesgo <160 mg/dl >160/dl >190 mg/dl (Opcional: 160-189 mg/dl)

Clasificación de medicamentos Clase Fármacos Inhibidores de la HMGCoA Reductasa (estatinas) Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina Resinas de intercambio iónico Colestipol Colestiramina Niacina ------------ Derivados de ácido fíbrico Clofibrato Gemfibrozilo Ciprofibrato Otros Probucol Ezetimiba

Inhibidores de la HMGCoA reductasa (Estatinas) Medicamentos más eficaces y mejor tolerados para el tratamiento de la dislipidemia. Actúan como inhibidores competitivos de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), que cataliza un paso temprano, limitador de la tasa, de la biosíntesis del colesterol. Inhiben la síntesis de colesterol. Disminuyen concentraciones de LDL Aumentan la expresión de receptores de LDL Eliminación de precursores de LDL ( IDL Y VLDL)

Estatinas

Mecanismos de acción Principal efecto: Disminuir las concentraciones de LDL a través de una molécula parecida al ácido mevalónico que inhibe de manera competitiva la reductasa de HMG-CoA, al disminuir la conversión de HMG-CoA en mevalonato, las estatinas inhiben un paso temprano que limita el ritmo de biosíntesis de colesterol. Reducción de triglicéridos: Reducen de manera considerable la concentración de triglicéridos

Mecanismos de acción Efecto sobre las concentraciones de HDL: Las estatinas pueden diferir en sus efectos sobre las concentraciones de HDL-C La rosuvastatina aumenta la concentración de HDL en un 15-20% Efectos sobre las concentraciones de LDL: Disminuyen el LDL 20-55%, lo cual depende de la dosis y de la estatina. La LDL se reduce casi 6% con cada duplicación de la dosis. Los efectos máximos se alcanzan en el transcurso de 7-10 días.

Mecanismos de acción Función endotelial: La terapéutica con estatinas aumenta la producción endotelial de óxido nítrico y conduce a una mejoría de la función endotelial luego de un mes de tratamiento. Estabilidad de la placa: Inhiben la infiltración de monocitos hacia las paredes arteriales. Perecen regular la celularidad de las paredes de las arterias al inhibir la proliferación de células de m. liso y aumentar la muerte celular de origen apoptóico. Esto podría retrasar la hiperplasia y estenosis, pero podría debilitar la cubierta fibrosa y desestabilizar la lesión.

Mecanismos de acción Inflamación: Pueden tener una acción antiinflamatoria. Disminuyen las concentraciones de proteína C reactiva y el riesgo de enfermedades coronarias. Coagulación: Reducen la agregación plaquetaria, disminuyen el depósito de trombos de plaquetas. Poseen efectos variables sobre las concentraciones de fibrinógeno.

Farmacodinamia Absorción intestinal varía entre 30 y 85% Todas se administran en forma de hidróxido β, con excepción de simvastatina y lovastatina, que se administran como lactonas inactivas que deben transformarse en hígado. Biodisponibilidad entre 5 y 30% Más del 95% de estatinas y metabolitos, unidos a proteínas. Pravastatina, sólo el 50%, no es metabolizada por CYP y se excreta en orina sin modificar.

Farmacodinamia Concentraciones máx. de 1-4 hrs. Vida media 1-4 hrs (atrovastatina y rosuvastatina 20 hrs) Biotransformación hepática, 70 % se elimina en heces. La síntesis hepática de colesterol llega al máximo a las 12 – 2 am, las estatinas con vidas medias menores de 4 hrs. Deben administrarse por las noches.

Efectos adversos Hepatotoxicidad Aumento de transaminasas hepáticas 3 veces por encima del valor normal. Es importante medir los valores de ALT luego de 3 meses de tratamiento con estatinas.

Miopatía Síndrome de miopatía: mialgia intensa en brazos, muslos y después todo el cuerpo, junto con fatiga. Mioglobinuria, insuficiencia renal y muerte CK 10 veces mayor a valores normales La incidencia de miopatía es baja, pero el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta en proporción con la concentración de estatinas en el plasma. Los factores que inhiben la catabolia de estatinas (edad avanzada, disfunción hepática o renal, enfermedades multiorgánicas, talla pequeña e hipotiroidismo no controlado) aumentan el riesgo de miopatía

Miopatía Gemfibrozilo inhibe la captación de las formas activas de hidroxiácido de estatinas en los hepatocitos e interfiere en la transformación de estatinas por CYP y glucuronidasas. Los fenofibratos no interfieren en la glucuronidación de estatinas. Medicamentos metabolizados por CYP3A4: eritromicina, itraconazol, ciclosporina, fenilpiperazina, nefazolona, e inhibidores de la proteasa de VIH.

Embarazo No se ha establecido su seguridad, pero deben evitarse en embarazadas y madres que amamantan. Atrovastatina, lovastatina y simvastatina, se aprobaron en niños mayores de 11 años. Pravastatina se aprobó en niños mayores de 8 años. Niños

Efectos combinados con otros hipolipidémicos Estatinas + Resinas de intercambio iónico= disminución del 20 al 30% de LDL. Estatinas + Niacina= aumenta riesgo de miopatía Estatina + fibrato= útil en px con trigliceridemia y concentraciones altas de LDL, aumenta riesgo de miopatía (excepto el fenofibrato) Estatinas + Resinas de intercambio iónico + Niacina= reducen las concentraciones de LDL hata un 70%

Secuestradores de ácidos biliares (Resinas de intercambio iónico) Muy utilizados Muy seguros COLESTIRAMINA COLESTIPOL COLESEVELAM

Farmacocinética Medicamento Administración Absorción Metabolismo Eliminación Colestiramina Oral No hay Heces Colestipol Colesevelam

Mecanismos de acción Poseen carga (+) se unen fuertemente a cargas (-) A. biliares. Interrupción agota el fondo de ácidos biliares en hígado. Aumenta síntesis de a. Biliares y disminuye colesterol hepático. Aumenta producción de receptores LDL y su depuración por tanto LDL-C bajan.

Aumento de síntesis de triglicéridos

Presentaciones Colesevelam (Welchol) tabletas. Colestiramina (Cinecolex) polvo. Colestipol (Colestid) polvo

Indicaciones terapéuticas Hipercolesterolemia primaria. Se combinan con estatinas.

Efectos secundarios Meteorismo Dispepsias Elevación de triglicéridos Estreñimiento Malestar gastrointestinal

Contraindicaciones Hipercolesterolemia III, IV, V. Obstrucciones completas de vías biliares. Insuficiencias hepáticas. Embarazo.

Niacina La Niacina o vitamina B3 es una vitamina hidrosoluble que participa en el metabolismo energético de la célula. Puede ser sintetizada a partir de triptófano por el hígado

Farmacocinética Al entrar al cuerpo se convierte en en una amida. Forma el compuesto niacinamida adenina dinucleotido (NDA). Se excreta en orina sin cambios y como varios metabolitos.

Farmacodinamia Inhibe la secreción de VLDL mediante la disminución de la producción de LDL, contribuyendo a la reducción de triglicéridos. Aumenta la excreción en heces de esteroles. Inhibe la lipasa intracelular del tejido adiposo El índice catabólico de HDL disminuye

Usos terapéuticos En combinación con un inhibidor de reductasa normaliza las concentraciones de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar. En la lipidemia reduce las concentraciones de triglicéridos, efecto que puede ser incrementado por la ingestión de omega 3. Incrementa las cifras de HDL

Toxicidad Las personas que ingieren entre 1.5-6 g/día experimentan efectos secundarios como: Vasodilatación cutánea Piel seca Dispepsia Puede haber elevaciones reversibles de aminotransferasas que comúnmente no se asocian a enfermedad hepática. Hiperuricemia Hiperglucemia

Derivados del ácido fíbrico Fibratos Clofibrato Gemfibrozil Lopid Fenofibrato Tricor

α, β, γ. Mecanismo de acción No del todo claro. Interaccion con receptores activados del proliferador de peroxisoma (PPAR). α, β, γ.

PPAR α Higado y tejido adiposo pardo. Oxidacion de acidos grasos. Aumento en la sintesis de LPL. Reduccion de apoC-III. Aumento en la accion de la apoA-I y II

Farmacodinamia Incrementa la depuracion de lipoproteinas con alto contenido de trigliceridos. Aumenta la depuracion de VLDL. Aumenta las HDL

Aplicaciones terapéuticas Hipertrigliceridemia grave (con riesgo de pancreatitis). Hiperlipidemicos Hiperlipoproteinemia tipo III

Farmacocinética Se absorben con rapidez, cuando se administran co una comida. El 95% se une a albumina. Vida media varia mucho 1.1 a 20 h. Metabolismo hepatico. Excrecion renal.

Efectos adversos Por lo general son bien tolerados. Son muy infrecuentes Gastrointestinales Exantema Urticara Mialgias Cefalea Impotencia anemia

Fármacocinética Se administra vía oral Probucol Fármacocinética Se administra vía oral Su absorción es muy variable aunque es mayor si se administra con alimentos Es altamente lipofílico, se distribuye por medio de las LDL y se acumula en tejido adiposo donde puede almacenarse por varios meses.

Mecanismo de Acción Probucol Es un antioxidante que inhibe la oxidación del colesterol por parte del macrófago impidiendo así la formación de “células espuma” (foam cells), que después se adhieren al endotelio vascular formando placas.

Indicaciones Terapéuticas Tratamiento de la hipercolesterolemia tipo IIA y IIB, con menor grado de uso que las resinas. Su uso se limita a casos en que otros tratamientos no han sido efectivos. No tiene efectos sobre los TGs.

Efectos Adversos Contraindicaciones Probucol Malestar gastrointestinal de leve a moderado que desaparece continuando el tratamiento. Tendencia a prolongar el intervalo QT Pacientes con intervalo QT prolongado Pacientes que estén bajo tratamientos de fármacos que prolonguen el intervalo QT Contraindicaciones * Debido a su prolongado tiempo de almacenamiento las pacientes que deseen embarazarse deberán dejar de tomarlo por al menos 6 meses antes de intentar el embarazo.

Ezetimiba Farmacocinética Se absorbe en intestino y se metaboliza un glucurónido activo. Se distribuye en plasma, incrementando sus concentraciones cuando se administra con un derivado de acido fíbrico y disminuyendo cuando se administra con colestiramina. Tiene metabolismo hepático y su eliminación es 80% en heces.

Ezetimiba Mecanismo de acción Es un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol y fitoesteroles. Es efectivo inclusive en una dieta libre de colesterol por inhibir la absorción de colesterol excretado en la bilis.

Ezetimiba Efectos Adversos Baja incidencia de deterioro reversible de la función hepática.

Indicaciones Terapéuticas Ezetimiba Indicaciones Terapéuticas Hipercolesterolemia primaria Fitoesterolemia Es un sinergista de los inhibidores de la reductasa, es un 25% mas efectivo para reducir las LDL que un inhibidor de la reductasa por si solo. Tambien se utiliza junto con la simvastatina por su accion sinérgica reduciendo las LDL