TALLER DE INVESTIGACIÓN EN MEDICINA PALIATIVA J. FELIU Y P. Zamora XII Máster en Medicina Paliativa Universidad Autónoma de Madrid

PROGRAMA Introducción teórica La investigación en Medicina Paliativa ¿Por qué investigar? ¿Qué investigar? Metodología para investigar en M. Paliativa Las dificultades para investigar en M. Paliativa Trabajo en grupos sobre diseño de ensayos clínicos Discusión sobre la resolución de los problemas planteados Cómo escribir un artículo científico Cuestiones éticas y legales Cómo presentar en público

¿Por qué investigar en Medicina Paliativa?

ARGUMENTOS PARA NO INVESTIGAR EN CP El paciente subsidiario de CP está demasiado enfermo y vulnerable como para permitir una investigación relevante en él No existe mucho que investigar: los tratamientos actuales son eficaces para aliviar el dolor y los síntomas físicos. Para el manejo de los problemas psicológicos y sociales basta con desarrollar las aptitudes adecuadas para ello Hay mucho empirismo y poca investigación

“Todos los que beben de este brebaje sanan en breve, con la excepción de aquellos en los que no es útil, los cuales siempre fallecen. Por tanto, es obvio que este remedio falla únicamente en los casos incurables” Galeno

Si se analiza la literatura sobre cuidados paliativos, mucho de lo publicado no tiene ninguna investigación que lo apoye Stautz N. JNCI 1996;88:862-4. Las enfermeras y los médicos dedicados a los cuidados paliativos deben superar tanto la falta de conocimientos como los dogmas originados en los hospices sobre cuál es el tratamiento más adecuado para el paciente moribundo Bruera E. JNCI 1996;88:862-4

EL EFECTO PLACEBO El dolor responde al placebo, como mínimo en un 30%. Igualmente ocurre con otros síntomas Depende de diversos factores: Si el enfermo confía en la eficacia del tratamiento: es mayor en pacientes ansiosos, dependientes y que no están en estado crítico Si el médico tiene confianza en el tratamiento, aunque sea ineficaz, tiende a percibirlo como eficaz

ARGUMENTOS PARA INVESTIGAR EN MEDICINA PALIATIVA Existe la obligación moral de ofrecer los mejores CP y para mejorarlos es necesario investigar La eficacia de la mayoría de los tratamientos habituales en MP no han sido investigados

OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN MÉDICA Aumentar y mejorar el cuerpo de conocimientos relacionados con aquella parte de la ciencia médica en la que se basa la práctica de la medicina Explorar las vías prácticas por las que este conocimiento puede aplicarse en la prevención y en el tratamiento de la enfermedad

El principal objetivo de la ciencia no consiste en abrir unas puertas a la sabiduría infinita, sino en poner unos límites al error infinito Bertolt Brecht, 1943

Su intención es avanzar en el conocimiento PRÁCTICA MÉDICA INVESTIGACIÓN Su intención es avanzar en el conocimiento de manera que los pacientes en general puedan beneficiarse. (Un paciente en par- ticular puede que no saque provecho) Su intención es beneficiar a un paciente determinado y no conseguir conocimientos que puedan aplicarse al global de los enfermos. (Aunque a partir de esa experiencia puede surgir un conocimiento provechoso para los demás pacientes)

¿Cómo investigamos en Medicina Paliativa?

LA PREGUNTA CIENTÍFICA ¿Cuál es la hipótesis?. Escríbela. ¿Está bien definida? ¿Es relevante? ¿Es aplicable a la clínica? ¿Es simple? ¿Es factible? SI NO PON A PRUEBA TU HIPÓTESIS PREDILECTA NO PIERDAS EL TIEMPO / VUELVE A PENSARLO

PREMIOS ANTI-NÓBEL 2006 Matemáticas: cálculo sobre el nº de fotos necesarias para que nadie aparezca con los ojos cerrados Ornitología: Estudio que explica por qué los pájaros carpinteros no sufren jaquecas Acústica: Estudio para comprender por qué el sonido de las uñas contra una pizarra es tan molesto Medicina: Terminación del hipo mediante un masaje rectal digital Annals of Improbable Research

PREMIOS ANTI-NÓBEL 2009 Salud Pública: sostén que en caso de emergencia se convierte en una doble máscara de gas para su portadora y su posible acompañante Física: Estudio que explica por qué las mujeres embarazadas no pierden el equilibrio Paz: Un golpe en la cabeza con una botella vacía de cerveza es más peligros que si está llena Medicina: Chascar los dedos durante 60 años produce artritis Annals of Improbable Research

PRINCIPALES TEMAS DE INVESTIGACIÓN EN MEDICINA PALIATIVA El alivio de los síntomas y la mejora de la calidad de vida Problemas sicológicos, sociales y espirituales Barreras para la comunicación El sufrimiento que acompaña a la enfermedad La muerte y el proceso del duelo Necesidades de los familiares El desarrollo y organización de los servicios asistenciales

PRINCIPALES ÁREAS DE INVESTIGACIÓN EN M.P. Área investigada n (% ) Control de síntomas 104 (28%) Evaluación de servicios 61 (17%) Domicilio vs hospital vs UCP 35 (9%) Psicología 32 (8%) Muerte y duelo 24 (7%) Pronóstico 15 (4%) Familiares / cuidadores 12 (4%) Agotamiento del staff 13 (3%) Prevalencia de síntomas 12 (3%) Cuidados espirituales 4 (1%) Otros 41 (11%) Corner J. Pall Med 1996;10:201-208

ARTÍCULOS PUBLICADOS EN MEDICINA PALIATIVA 2000-20008 Área investigada n (% ) Síntomas (control / validación) 39 (32%) Organización 29 (24%) Dolor 9 (7%) Comunicación 7 (6%) Duelo 6 (5%) Otros 34 (27%) Planas J. VIII Congreso SECPAL 2010

MÉTODOS PARA INVESTIGAR EN MEDICINA PALIATIVA Investigación cuantitativa Investigación cualitativa Prospectivo Retrospectivo

INVESTIGACIÓN CUALITATIVA Entrevistas personales (casettes) Observación (cintas de vídeo) Cuestionarios Entrevistas a grupos Estudios de casos Análisis de documentos Diseño Longitudinal Transversal Prospectivo Retrospectivo

INVESTIGACIÓN CUANTITATIVA ENSAYOS CLÍNICOS DESCRIPTIVOS Series sobre prevalencia de síntomas, características de los tratamientos, factores pronósticos, etc. Fase I Fase II Fase III o aleatorizado o paralelo o comparativo Fase IV: estudios postcomercialización

GRADO DE CREDIBILIDAD DE LA RELACIÓN CAUSAL Informe de casos aislados Serie de casos sin controles Serie de casos con controles de la bibliografía Análisis de bases informatizadas Estudios de casos controles Series basadas en grupo control histórico Ensayo clínico aleatorizado Ensayo clínico confirmatorio, incluyendo metaanálisis Metaanálisis con datos originales Tipo de Estudio n (% ) Retrospectivo 94 (76%) Prospectivo 30 (24%) Investigación 58 (47%) Experiencias 66 (53%) Planas J. VIII Congreso SECPAL 2010 Artículos Publicados en Med Paliativa 2000-2008 Menor Mayor Sólo un ensayo en fase III y uno en fase II 8º Congreso SECPAL 2010 E. Cobo Med. Clin 2000;115;73-77.

EL PROCESO DE INFERENCIA ESTADÍSTICA Población objetivo Población de muestreo Muestra Pacientes españoles con gripe Pacientes madrileños con gripe Muestra de pacientes madrileños con gripe Inferencia

ESTADÍSTICA EN LOS ESTUDIOS DESCRIPTIVOS DISPERSIÓN CENTRALIZACIÓN Media: Mediana Recorrido o rango Desviación media: Varianza: Desviación típica: varianza xi n  (xi-xm) (xi-xm)2

INTERVALO DE CONFIANZA

INTERVALO DE CONFIANZA 80% Rtas 100 enfermos Sp = p(1-p) n (Error estándar ~ desviación típica) Sp = 0.8(1-0.8) 100 = 0.04 0.8 ± 2 x 0.04 = 0.8 ± 0.08 0.72 - 0.88 95% I.C.: 72-88%

INTERVALO DE CONFIANZA: MUESTRAS PEQUEÑAS

ENSAYO CLÍNICO: DEFINICIÓN Es un experimento científico realizado en humanos, que genera unos datos que permiten evaluar la eficacia de los tratamientos aplicados a una población de enfermos

FASES DEL ENSAYO CLÍNICO ANIMALES DOSIS EFICACIA COMPARACIÓN TOXICIDAD TOXICIDAD TOXICIDAD EFICACIA ESTUDIOS PRECLÍNICOS FASE I FASE II FASE III

ENSAYO EN FASE II Su objetivo principal es determinar la tasa de respuestas que se obtiene con un fármaco. Objetivos secundarios: toxicidad, supervivencia ...

ERRORES ESTADÍSTICOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS Error tipo 1 ó a: es la probabilidad de considerar a un tratamiento eficaz sin serlo realmente (falsos positivos) Error tipo 2 ó b: es la probabilidad de considerar ineficaz un tratamiento que realmente es eficaz (falso negativo) Poder de un estudio: es la probabilidad de considerar como eficaz un tratamiento que realmente es útil (1-b)

Conclusión incorrecta Conclusión incorrecta EL ENSAYO CLÍNICO COMO PRUEBA DIAGNÓSTICA DE LA VERDAD LA VERDAD El ENSAYO CLINICO El Relaxín es superior a placebo El Relaxín no es superior a placebo Conclusión Correcta Conclusión incorrecta (error tipo I ó a) Falso positivo El Relaxín es superior a placebo Conclusión incorrecta (error tipo II ó b) Falso negativo Conclusión correcta El Relaxín no es superior a placebo

AMPLITUD NECESARIA DE LA MUESTRA EN UN ENSAYO EN FASE II Error de Eficacia terapéutica (%) rechazo b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5% 59 29 19 14 11 9 7 6 6 5 10% 45 22 15 11 9 7 6 5 4 4 Tasa de respuestas esperada Error tipo 1 y 2 Intervalo de confianza

ENSAYO EN FASE III: OBJETIVOS Estudiar si un tratamiento puede modificar la historia natural de la enfermedad Comparar la actividad de un nuevo fármaco con la de otros ya conocidos Determinar si dos tratamientos con una eficacia similar son diferentes en lo referente a los efectos secundarios

CLASES DE ENSAYOS ALEATORIZADOS Ensayos de exploración: intentan modificar un tratamiento ya establecido para mejorar los resultados o reducir la toxicidad Ensayos de confirmación: se intenta comprobar en un gran número de pacientes unos resultados previamente positivos SU DISEÑO Y DESARROLLO SON COMPLEJOS

SELECCIÓN DE LOS ENFERMOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS La selección de enfermos influye en el tamaño de la muestra y sobre todo, en la posible generalización de los resultados Factores propios del enfermo (criterios de inclusión de los protocolos) Factores institucionales

ENSAYO MULTICÉNTRICO Reclutamiento rápido Menor duración del ensayo VENTAJAS Reclutamiento rápido Menor duración del ensayo Más fuentes de financiación Pueden analizarse algunos problemas colaterales INCONVENIENTES Mayores dificultades para organizarlos Suele haber un menor cumplimiento del protocolo Es más complicado el manejo de los datos y el control de calidad del ensayo Dificultad en la comunicación entre los centros

ENSAYO INTRAHOSPITALARIO VENTAJAS Mejor cumplimiento del protocolo Mejor seguimiento del enfermo Interrupción precoz del estudio si se demuestran desventajas INCONVENIENTES El reclutamiento de los enfermos es más lento La generalización de los resultados es más difícil Suele carecer de fuentes de financiación

ENSAYO EN FASE III, ALEATORIZADO Ó PARALELO Suponen una garantía de que los resultados del tratamiento son independientes de los factores pronósticos y de que la existencia de diferencias no se debe a factores ajenos al tratamiento En el supuesto de que el investigador no haya estratificado el tratamiento correctamente en función de los factores pronóstico, la aleatorización también disminuye la importancia de ese factor Reduce la importancia del error tipo I (falsos positivos)

INCONVENIENTES DE LA ALEATORIZACIÓN El médico puede tener preferencias por uno de los tratamientos (actividad, toxicidad, etc) La necesidad de explicar al enfermo las posibili- dades terapéuticas y verse obligado a reconocer que ignora cuál es el mejor tratamiento PARA EL MÉDICO Información de las posibles complicaciones del tratamiento Información de los posibles tratamientos y tener que firmar por escrito su aceptación PARA EL ENFERMO

TIPO DE ALEATORIZACIÓN (I) Ciega: cuando el enfermo desconoce el tratamiento que recibe. Doble ciego: cuando tanto el enfermo como el médico desconocen el tratamiento suministrado. Triple ciego: cuando ni el enfermo, ni el médico ni el comité que supervisa el ensayo conocen el tratamiento aplicado.

TIPOS DE ALEATORIZACIÓN (II) Cuando se sabe que hay factores fundamentales en la evolución de la enfermedad en los que apenas influye el tratamiento ALEATORIZACIÓN ESTRATIFIADA Cada enfermo es su propio control. De esta forma se reduce el número de enfermos necesario Inconveniente: las condiciones del enfermo suelen variar con el tiempo o por los tratamientos DISEÑOS CRUZADOS

DISEÑO CRUZADO Evita los problemas éticos con el grupo control Evita la variabilidad de f.p. entre pacientes Se necesitan menos enfermos Permite conocer las preferencias del paciente VENTAJAS El estado del enfermo cambia con el tiempo El tratamiento previo puede influir en la eficacia y tolerancia del nuevo La retirada de enfermos resulta más dañina INCONVENIENTES No son útiles para: Fármacos con un periodo de latencia largo (antidepresivos...) Antibióticos: inducen resistencia Fármacos que inducen tolerancia

TIPOS DE ALEATORIZACIÓN (III) El experimento involucra a dos o más factores y en cada uno de ellos pueden observarse al menos dos niveles diferentes de efectos DISEÑOS FACTORIALES Se realiza en estudios de epidemiología ALEATORIZACIÓN POR GRUPOS

DISEÑO FACTORIAL Pregabalina Oxicodona Amitriptilina Dolor Neuropático Fentanilo Trasdérmico Pregabalina Amitriptilina

SERIES HISTÓRICAS: REQUISITOS Proceder del mismo centro Haber sido tratados en los últimos años Criterios de selección similares La valoración de la respuesta debe ser similar Los factores pronósticos serán equivalentes El tratamiento de soporte no debe haber variado en ese tiempo

DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA Diferencias previstas entre los dos tratamientos. Este dato se obtiene de estudios previos Error tipo 1 previsto: suele fijarse en el 5% Error tipo 2 previsto: suele ser < 20% Varianza: variabilidad del factor estudiado

ERRORES ESTADÍSTICOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS Error tipo 1 ó a: es la probabilidad de considerar a un tratamiento eficaz sin serlo realmente (falsos positivos) Error tipo 2 ó b: es la probabilidad de considerar ineficaz un tratamiento que realmente lo es (falso negativo) Poder de un estudio: es la probabilidad de considerar como eficaz un tratamiento que realmente es útil (1-b)

DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL 2 x S2 z2 x f Z = p1 – p2 S2= p1(1-p1) + p2(1-p2) Z = m1– m2 S2 = (S1)2 + (S2)2 Med Clin 1989;92:72-77

VALORES DE LA FUNCIÓN f = (Za+ Zb) PARA EL CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL (uni) 0.05 0.025 0.01 0.005 0.001 a (bi) 0.10 0.05 0.02 0.01 0.005 (uni) 0.20 6.18 7.84 10.03 11.67 15.45 0.10 8.56 10.50 13.01 14.87 19.11 0.05 10.82 12.99 15.77 17.81 22.42 0.025 12.99 15.36 18.37 20.57 25.50 0.01 15.77 18.37 21.64 24.03 29.33 0.005 17.81 20.57 24.03 26.53 32.10 0.001 22.42 25.50 29.33 32.10 38.19

DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL 2 x S2 z2 x f alfa = 0.05, método bilateral beta= 0.1 Poder del estudio: 1-0.1 = 0.9 Tratamiento 1: EVA= 5 ± 3 Tratamiento 2: EVA= 3 ± 2 Z = m1 – m2 Z = 5 – 3 S2 = (3)2 + (2)2 = 13 N = 2 x 13 22 X 10.5 = 68 34

DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL 2 x S2 z2 x f alfa = 0.05, método bilateral beta= 0.1 Poder del estudio: 1-0.1 = 0.9 Tratamiento 1: 50% Rtas Tratamiento 2: 20% Rtas Z = p1 – p2 Z = 0.5 – 0.2 S2 = 0.5 x 0.5 + 0.2 x 0.8 = 0.41 N = 2 x 0.41 0.32 x 10.5 48

RAZONES PARA FINALIZAR UN ENSAYO ANTES DE LO PREVISTO Cuando se observan precozmente diferencias superiores a las previstas Aparece una toxicidad severa no sospechada con anterioridad Se observa que los tratamientos son equivalentes y que la probabilidad de encontrar diferencias significativas si se prosigue el ensayo son mínimas

INVESTIGANDO EN MEDICINA PALIATIVA

DISEÑO DE UNA INVESTIGACIÓN EN M.P. Formular una pregunta que genera una hipótesis de trabajo Revisión de la literatura Determinar la viabilidad de nuestro estudio Establecer criterios de inclusión / exclusión Predeterminación del tamaño muestral Elección de las variables o factores pronósticos Seleccionar los instrumentos de medida Aspectos éticos y legales

CAPÍTULOS DE UN PROTOCOLO Fundamentos científicos y estudios previos Objetivos primarios y secundarios Criterios de selección de enfermos Descripción del Tto que se va a emplear Distribución de los pacientes en función del Tto a recibir (estratificación, sorteo ...) Calendario de pruebas e instrucciones para ello Criterios de valoración de respuesta Consideraciones estadísticas (n° enf, fecha de análisis ...) Hoja de recogida de datos Hoja de consentimiento informado

PROBLEMAS ENCONTRADOS POR INVESTIGADORES DE C.P. Tipo de problema % de proyectos con problemas (n=125) Mantener la motivación 43 (54%) Redactarlo 38 (48%) Reclutamiento de pacientes 30 (37%) Deterioro rápido de la condición clínica 28 (35%) Análisis estadístico 20 (16%) Obtener la aprobación ética 8 (10%) Obtener el consentimiento 5 (6%) Fue un experiencia difícil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86% Aumenta sus conocimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92% Están dispuestos a participar en otro estudio . . . . 90% En el 63% hubo 2 problemas o más. Stirling LC. Palliative Med. 2000;14:37-52

PARTICIPACIÓN DE LOS ENFERMOS EN UN ENSAYO CLÍNICO EN M.P. 1206 enfemos incluibles 558 (46%) cumplen criterios 362 (30%) aceptan entrar 248 (21%) completan el estudio 648 (54%) no cumplen 196 (16%) no entran 114 (9%) no completan Ling J. E.J.C. 2000;36:621-626

DIFICULTADES PARA LA INVES-TIGACIÓN EN MEDICINA PALIATIVA Están muy enfermos y agotados emocional y psicológicamente Patologías multiorgánicas Múltiples síntomas Polifarmacia “Demasiado viejos” Familias muy estresadas Falta de tiempo de los médicos El 66% de los encuestados estaban contentos por participar en la investigación Consideraban que la investigación era beneficiosa para la sociedad El 45% de los enfermos de un hospice y el 60% de los cuidadores estaban interesados en la investigación Principal barrera: la randomización si un brazo no incluía tratamiento activo En un estudio canadiense el 63% rechazó participar en él White C, Hardy J. Support Care Cancer 2009

CAUSAS POR LAS QUE LOS ENFERMOS SE NIEGAN A PARTICIPAR Argumento n (% ) Prefiere esperar antes de entrar 34 (17%) Demasiado enfermo o deteriorado 32 (16%) Vive lejos 21 (11%) No está interesado 15 (8%) Traslado a otro centro 11 (6%) Objeción familiar 10 (5%) Incapaz de completar el formulario 6 (4%) Demasiadas pastillas 4 (2%) Otras causas 19 (10%) Causas desconocidas 33 (17%) Ling J. E.J.C. 2000;36:621-626

ESTRATEGIA PARA INVESTIGAR EN M.P. Establecer una infraestructura para investigar Grupos de trabajo generales o por áreas específicas Lograr ayudas oficiales Identificar prioridades Consenso profesional Necesidades Definir la metodología Revisión de lo publicado Método de investigación (Cualitativa / cuantitativa) Medidas utilizadas para la valoración (fiabilidad, sensibilidad y validez) Determinar el tamaño muestral Formación del personal en investigación

EQUIPOS DE INVESTIGACIÓN EN M.P. Multidisciplinarios (médicos, enfermeras, monitores, estadístico, expertos en bioética, etc) Multicéntricos Globalizador (incluir todos los aspectos de la enfermedad) Dominar la metodología investigadora Contar con la colaboración de la administración, industria farmacéutica, becas...

CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO IDEAL Reflejar la práctica clínica Tener unos amplios criterios de inclusión Requerir pocas visitas extras Tener una duración corta Diseño multicéntrico Usar escalas de medidas breves

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Solventar la carencia de medidas de evaluación Traducción y validación de las escalas Evaluación de las necesidades psicosociales del paciente y sus familias Eficacia de las intervenciones en C.P. y análisis de satisfacción Aspectos del duelo Necesidades del equipo asistencial

Someter a posibles riesgos, aunque estos sean mínimos, a los sujetos de una inves- tigación cuando ésta no va a tener validez científica y por tanto va a ser inútil, puede considerarse maleficiente. Diego Gracia

¿CÓMO ESCRIBIR UN ARTÍCULO CIENTÍFICO?

I.M.R.A.D. Introducción Material y Métodos Resultados Discusión IMRAD puede considerarse una versión moderna de lo expuesto en el “ Arte de la Retórica” de Aristóteles “Introducción- Narración- Evidencias- Epílogo” Título: Debe captar la atención del lector

Intentamos vender nuestro estudio: Interesante y trascendente INTRODUCCIÓN ¿Cuál es el problema?: presentación ¿Cuál es su interés?: importancia Presentación de nuestra hipótesis de trabajo Posible interés de nuestros hallazgos Intentamos vender nuestro estudio: Interesante y trascendente

MATERIAL Y MÉTODOS ¿Cuándo? ¿Dónde? ¿Quiénes?: inclusión / exclusión Valoración por Comité de Ética ¿Qué tratamiento?. Pauta y ajuste de dosis ¿Cómo se mide el efecto? Metodología estadística ¿Cuántos pacientes?: Tamaño de la muestra

RESULTADOS Características de los enfermos Pérdidas y abandonos Cumplimiento del tratamiento Hallazgos del estudio Respuestas Supervivencia Factores pronósticos Toxicidad

DISCUSIÓN Así pues, ¿qué significan estos hallazgos? Es una argumentación razonada desde los hallazgos hasta sus posibles consecuencias Poner el problema en contexto Hallazgos del estudio Evidencias disponibles, respaldo bibliográfico Limitaciones del estudio Fortalezas Declaración y conclusiones: se acepta o rechaza la hipótesis

DISCUSIÓN Resumen de los principales hallazgos (novedades) Interpretación, explicación de los mecanismos subyacentes y su significado Comparación con la literatura (contradicciones y coincidencias) Explicaciones alternativas Revisión de las fortalezas y limitaciones del estudio (problemas metodológicos) Implicaciones de estos resultados para la práctica e investigación. Generalización Conclusiones razonadas Próximos pasos

¿QUÉ DEBE EVITARSE? Afirmaciones ambiguas Repetición de los resultados Especulaciones no justificadas Sobrevalorar la importancia de los hallazgos Atacar y (no criticar) a otros estudios y sus autores Referirse a otros estudios sin hacerlo de forma crítica Apelar a los sentimientos y emociones del lector