Antibióticos beta lactámicos UNIVERSIDAD DE COSTA RICA Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología III Antibióticos beta lactámicos Beatriz Badilla B Agosto 2009

La Humanidad pertenece a todo hombre que sea capaz de vivir la vida conforme a su propia conciencia. Clodomiro Picado

Estructuras de las penicilinas Cadena lateral Anillo tiazolidínico Anillo b lactámico

Estructuras de las penicilinas y fármacos relacionados

Estructuras de las penicilinas y fármacos relacionados

General Structure of Penicillin and Important Major and Minor Allergenic Determinants Figure 1. General Structure of Penicillin and Important Major and Minor Allergenic Determinants. Gruchalla R and Pirmohamed M. N Engl J Med 2006;354:601-609

Determinante antigénico mayor de la penicilina

Determinantes antigénicos importantes de la penicilina “Los términos determinante antigénico mayor (DAM) y menor (Dam) se refieren a la frecuencia de formación de anticuerpos. Estos términos no describen la severidad de las reacciones alérgicas. Verdaderamente el DAM es responsable de las reacciones aceleradas. Los DAm son responsables de la anafilaxia y de las reacciones inmediatas.” Koda-Kimble & Yee Young. Applied Therapeutics 7th Ed

DAM DAm *La incidencia es 3 a 4 veces mas alta en pacientes atópicos R. Aceleradas R. Tardías R. maculopapulares* R. eritematosas* DAm R. Inmediatas IgE Artralgias *La incidencia es 3 a 4 veces mas alta en pacientes atópicos Koda-Kimble & Yee Young. Applied Therapeutics 7th Ed

Orden decreciente de frecuencia de manifestaciones alérgicas a penicilinas Rash maculopapular Rash urticarial Fiebre Broncoespasmo Vasculitis Enfermedad del suero Dermatitis exfoliativa Síndrome S-Johnson Anafilaxia 2,2% Reacciones Alérgicas a Medicamentos 55% Ab NEJM 354; 6 (601-609). Feb 9 , 2006

Reacciones alérgicas a penicilinas Reaciones Tipo I Ig E Inmediatas ( 0-1 h) Anafilaxia-asma- angioedema Aceleradas ( 1-72 horas) Urticaria- PA- fiebre-l.espasmo DAm DAM Reacciones Tipo II Ig M o Ig G Reacciones hematológicas A. hemolítica, agranulocitosis, leucopenia

Reacciones Tipo III Formación de complejos Pen-Ac Ig G ó Ig M Vasculitis alergíca-nefritis intersticial-enf del suero Reacciones Tipo IV Tardías (48 o más horas) Células T Reacciones dermatológicas Urticaria-brote eritematoso- prurito eritema nodoso-dermatitis exfoliativa S. S-Johnson Rash morbiliforme. ( 72 h)

Hipersensibilidad a la penicilina Enfermedad del suero “like” Fiebre, escalofríos y eosinofilia. Son frecuentemente las reacciones de hipersensibilidad a penicilinas 1-7% Enfermedad del suero “like” Evidente a los 6-10 días de tx Sanford Guide 2009. 39th ed. Tab.10A. p 83

Hipersensibilidad a las penicilinas 2-4% de los pacientes en tx con penicilinas hacen brotes dermatológicos no inmunológico Ampicilina Amoxicilina Sanford Guide 2009. 39 th ed. Tab.10A p 83

Hipersensibilidad a la penicilina ANAFILAXIA Reacción más severa Incidencia : 0.05% (1 en 5000 o 10 000) Muerte 5-10% ( de los casos reportados) 10% de 10% Petri W. in G&G.11th Ed. Cap 44 NEJM 354; 6 (601-609). Feb 9 , 2006 Sanford 39th ed. Tabla 10C p88

Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas Alergia cruzada : 1.Cefalosporinas 2.Carbapenémicos 3.POCA a monobactámicos AMPICILINA 9.5% brote morbiliforme (mecanismo desconocido e independiente de IgE Incrementada (69-100%) en VEB, CMV, l. linfocítica aguda o tx con alopurinol. Sandord Guide 2009. Tab.10A p 83

Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas Anafilaxia, urticaria, angioedema, brote prurítico o enfermedad del suero Asociada a exposición de beta lactámicos + ALTA PROBABILIDAD de expresar Ac IgE a beta lactámicos

Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas Fibrosis quística Alto riesgo de reacciones alérgicas a penicilina Reacciones idiopáticas en el 1-9% de los tratamientos

Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina D. antigénico mayor (DAM) PPL (peniciloil polilisina) D. antigénico menor (MDm) Sol. Pen G 5000 U/ml Recién preparada ó Sol. levemente alcalina

Prueba de detección de hipersensibilidad REACCIÓN ANAFILÁCTICA a la penicilina La prueba de penicilina debe llevarse a cabo en todo paciente independientemente de su edad Si la prueba es negativa, indica que en un alto porcentaje, los pacientes que reciban la penicilina NO VAN A PRESENTAR REACCIÓN ANAFILÁCTICA EN ESE MOMENTO Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina La prueba con penicilina G es del 90-95 % de las reacciones inmediatas (menor de 60 min) y aceleradas ( 1-72 h) predictiva Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995 Tratamiento previo con penicilina sin incidentes, NO es garantía de seguridad en el curso subsiguiente, especialmente si se presenta muy pronto después del tratamiento previo Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

No tiene valor predictivo en reacciones no mediadas por IgE Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina No tiene valor predictivo en reacciones no mediadas por IgE Procedimiento para la realización de la Penicilina. Fármacos 8(1).1995

Inyectables Jiménez, Rojas, Arias, Badilla. Caracterización de las farmacias de Comunidad en CR.2009 .

Cubículo de inyectables Debe conocer el procedimiento a seguir en caso de que se presente una emergencia (poder actuar de forma oportuna y precisa) “El farmacéutico no puede negarse a prestar sus servicios cuando una situación de emergencia requiera de ejercicio profesional” (artículo 18, Código de Ética Farmacéutica) Kit completo: Medicamentos Jeringas y agujas Protocolo visible Jiménez, Rojas, Arias, Badilla. Caracterización de las farmacias de Comunidad en CR.2009 .

Colonization of Neisseria and Cerebrospinal Fluid meningitidis in the Nasopharynx and Entry into the Bloodstream and Cerebrospinal Fluid Figure 3. Colonization of Neisseria meningitidis in the Nasopharynx and Entry into the Bloodstream and Cerebrospinal Fluid. N. meningitidis enters the nasopharynx and attaches to nonciliated epithelial cells, probably through the binding of the pili to the CD46 receptor (a membrane cofactor protein) and the subsequent binding of opacity-associated proteins, Opa and Opc, to the CD66e (carcinoembryonic antigen) and heparan sulfate proteoglycan receptors, respectively. The attached organisms are engulfed by the cells, enter phagocytic vacuoles, and may then pass through the cells. IgA1 protease (an outer-membrane protein) cleaves lysosome-associated membrane protein and may promote the survival of N. meningitidis in epithelial cells. PorB (another outer-membrane protein) crosses the cell membrane and arrests the maturation of the phagosome. In the bloodstream, the organisms release endotoxin in the form of blebs (vesicular outer-membrane structures) that contain 50 percent lipooligosaccharide and 50 percent outer-membrane proteins, phospholipids, and capsular polysaccharide. The endotoxin and probably other components stimulate cytokine production and the alternative complement pathway. N. meningitidis crosses the blood-brain barrier endothelium by entering the subarachnoid space, possibly through the choroid plexus of the lateral ventricles. Rosenstein, N. E. et al. N Engl J Med 2001;344:1378-1388

Meningitis bacteriana 2-30% mortalidad 30- 50% secuelas S. pneumonie (rn-a) N. meningitidis (n-j) H. influenzae Staph. aureus Pseudomonas Tres objetivos del tx N. meningitidis R. Inmunológicas 10.14 d Presencia de petequias ( 50%)

VACUNA PARA EVITAR MENINGITIS SE PRUEBA EN JÓVENES TICOS INVESTIGACIÓN A CARGO DEL INSTITUTO DE ATENCIÓN PEDIÁTRICA VACUNA PARA EVITAR MENINGITIS SE PRUEBA EN JÓVENES TICOS   Estudio ensaya una inmunización contra la bacteria meningococo   1.620 menores recibieron vacuna como parte de un ensayo mundial MARCELA CANTERO | mcantero@nacion.com Un grupo de 1.620 adolescentes ticos recibieron una vacuna experimental para protegerse de la bacteria meningococo responsable de infecciones severas, como la meningitis. Los voluntarios son parte de un ensayo mundial que busca una nueva inmunización contra las cepas A, C, Y y W135 de la bacteria meningococo ( Neisseria meningitidis , por su nombre científico). Costa Rica, Lunes 7 de enero de 2008                                                                   /ALDEA GLOBAL La vacuna es desarrollada por el laboratorio Novartis. Dicha compañía realiza actualmente dos grandes ensayos clínicos con esta inmunización. El primer estudio se realiza en Costa Rica donde se prueba la inmunización en 1.620 adolescentes entre los 11 y 18 años. El segundo estudio se lleva a cabo en Colombia con más de 1.000 niños. Los estudios están en fase III, una etapa en la cual se prueba el producto en miles de voluntarios. Con los datos de estos ensayos, Novartis someterá la inmunización a la aprobación de las autoridades de salud de los diferentes países para su posterior venta.

En Costa Rica, entre los años 2000 y 2006 se han reportado al Min. de Salud un total de 90 casos. Entre ellas hubo 31 infecciones por el tipo B, 12 por tipo Y y 8 del tipo C Costa Rica, Lunes 7 de enero de 2008                                                                   /ALDEA GLOBAL

Recommendations for Empirical Antimicrobial Therapy in Adults with Community-Acquired Bacterial Meningitis Table 1. Recommendations for Empirical Antimicrobial Therapy in Adults with Community-Acquired Bacterial Meningitis. van de Beek D et al. N Engl J Med 2006;354:44-53

Complications during the Clinical Course and Outcomes in Adults with Bacterial Meningitis Table 3. Complications during the Clinical Course and Outcomes in Adults with Bacterial Meningitis. van de Beek D et al. N Engl J Med 2006;354:44-53

Aplicaciones terapéuticas típicas de penicilina G 1º E. en CR Treponema pallidum Lepstopira interrogans 1º E. en CR Meningitis bacteriana Extrahospitalaria (S. pneumonie, N meningitidis)

Romero et al. Fiebre Reumática. Consenso Nacional 2005 Rev. Cost Romero et al. Fiebre Reumática. Consenso Nacional 2005 Rev. Cost. de Cardiología. Sep. 2005

“Para el tratamiento crónico, en nuestro medio, es difícil que el paciente cumpla con el tratamiento oral. Es mejor asegurar el tratamiento con la penicilina benzatínica i.m. cada 3 semanas. El esquema de aplicación de la penicilina benzatínica cada 4 semanas es inefectivo y no debe utilizarse”. Romero et al. Fiebre Reumática. Consenso Nacional 2005 Rev. Cost. de Cardiología. Sep. 2005

los pts. están asintomáticos al cabo de una semana. 10% TSG 2009. p45 FARINGITIS AGUDA Con o sin tx el 90% de los pts. están asintomáticos al cabo de una semana. Arguedas J.A. Faringitis aguda. AMP 23; 2003

Khaliq et al. in Di Piro Pharmacotherapy. 7th ed. 2008

Khaliq et al. in Di Piro Pharmacotherapy. 7th ed. 2008

Penicilinas antiestafilocóccicas Isoxasolil penicilinas Espectro de actividad Cocos gram (+) Staph. aureus MS (MSSA) Staph. epidermidis Strep. pneumonie Strep. pyogenes (GASBH) Strep. viridans No sensibles las cepas MR Resistentes a las BL

Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

Penicilina de espectro ampliado Aminopenicilinas Espectro de actividad Bacterias gram (-) Haemophylus influenzae P.multocida Moraxella catharralis E coli (S-AC) 54% Klebsiella sp (S-AC) 39 Proteus mirabilis (S-AC) 81% H. ducrey (S-AC) Cocos gram (+) Staphylococcus epidermidis 19% Staph. aureus (MSSA) (S-AC)24% Streptococcus pneunonie Strept. pyogenes grupo ABCG Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Listeria monocitogenes Sensibles a BL

Ampicilina Farmacocinética Absorción oral: 50% ( 80% amoxi) Vida media: 2 h ( aprox) Unión a prot.: 15-22% Distribución: Bilis, fluidos tisulares, LCR solo en inflamación Eliminación: 90% en orina sin cambio Dosis: Niños. 50-100 mg/kg cada 6 h Adultos: 250-500 cada 6 h Con o sin comidas The Sanford Guide 39th ed. 2009. Tab 9A p78

Aplicaciones terapéuticas típicas de ampicilina/amoxicilina 1ª E en CR OMA S. pneunonie H. influenzae Amoxicilina (DU,UD) = 40 mg/kg/día div c/8-12 h Amoxicilina (DA,HD) = 90 mg/kg/día div c/8-12 h The Sanford Guide39th ed. 2009. Tab 1 p10 1ª E en CR Listeriosis Listeria monocytogenes Ampicilina 50 mg/kg iv /6 h The Sanford Guide 39th ed. 2009 Tab 1 p17

Otitis media The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 27, Number 1, January 2008

Otitis media The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 27, Number 1, January 2008

Otitis media Microorganismo Frecuencia (%) St. pneumonie 44 H. influenzae 37 M. catarrhalis 11 St. pyogenes 4 Arguedas A. Aguilar L. et al. Microbiología de la Otitis Media en Costa Rica Revista Panamericana de Salud Pública/Pan American Journal of

Di Piro Pharmacotherapy 7th ed. 2008

Con o sin tratamiento, 60% de los niños con OMA están libres de síntomas en 24 horas. En 40% de los niños restantes el tx antibiótico reduce la duración de los síntomas en 1 día. BMJ 1997; 314:1526 JAMA 1997; 278:1643-1654 Di Piro Pharmacotherapy. 2008 El tratamiento antibiótico produce la resolución de los síntomas en el 95% de los pacientes. El placebo en 80% de los pacientes. Di Piro Pharmacotherapy 7th ed. 2008

Terapia antibiótica retrasada Pacientes elegibles (6m -2a) Estrategia Ventaja Pacientes no elegibles

Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

Di Piro. Pharmacotherapeutics. 2005 Cap . 108 Bacteria Bencilpenicilna E.faecalis  78% S.aureus 3% S.epidermidis S.haemolyticus S.Agalactiae 100%  S.pneumoniae 78% E. faecium  10% HSJD. 2008 The Sanford Guide. 2008 .p14 Di Piro. Pharmacotherapeutics. 2005 Cap . 108

St. pneumonie 31% H. influenzae 21% S.pyogenes GA 2% Brook I. Acute and Chronic Bacterial Sinusitis. Infect Dis. Clin. N.( 2007) 422-448

Sinusitis aguda Tx inicial: Descongestionantes y analgésicos x 5-7 días RESERVAR AB solo para pts: -Despues de descg. y analgésicos -Con dolor maxilofacial -Con descarga nasal purulenta Tratamiento NO tx ab Amoxi DA / Amoxi-Cl AP Con previo tx ab. Amoxi-Cl AP Sanford 2009, p47

Aplicaciones terapéuticas típicas de ampicilina/amoxicilina Shigella Salmonella Mayoría de cepas resistentes Ampicilina y a TMP-SMX

Penicilinas antipsedomonas No sensibles las cepas MR Ureidopenicilinas Espectro de actividad Pseudomonas aeruginosa Gram (+) Gram (-) Sensibles a BL No sensibles las cepas MR

Usos de las penicilinas Infecciones ORL F.A. purulenta 1er elección Peni Oral Faringitis purulenta Benzetacil Cavidad oral Penicilina Otitis media aguda Amoxicilina DA(HD)

Usos de las penicilinas Endocarditis infecciosa St. viridans Pen G + Genta SNC Meningitis bacteriana extrahospitalaria St. penumonie Peni G dosis alta. N. meningitidis (24 M/día/14 días)

Usos de las penicilinas Infecciones intrahospitalarias Enterococcus (faecalis, faecium) Peni G + AMG Profilaxis en Cirugía dental y ORL Amoxicilina 2 g 1 h antes del procedimiento

Usos de las penicilinas Treponema pallidum Peni G Doxicilina 2ª E 1º E en CR E en CR Sífilis + VIH Pen. Benzatinica 2.4 M /s /3s Neurosífilis Peni Sódica 4M c/4h i.v /14 d E en CR

Usos de las penicilinas Vias respiratorias Neumonía extrahospitalaria St. pneumonie Penicilina K. pneumonie Cefalosporina I Gen + Gentamicina Neumonía intrahospitalaria Staph aureus Oxacilina + Rifampicina Cefalosporina ó Vacomicina Aminoglicósido

Location of Wound Infections in 50 Patients Bitten by Dogs and 57 Patients Bitten by Cats Figure 1. Location of Wound Infections in 50 Patients Bitten by Dogs and 57 Patients Bitten by Cats. Talan, D. A. et al. N Engl J Med 1999;340:85-92

Cellulitis Due to Pasteurella multocida after a Cat Bite Figure 1. Cellulitis Due to Pasteurella multocida after a Cat Bite. Bite marks are evident, as are adjacent swelling and edema. Swartz, M. N. N Engl J Med 2004;350:904-912

Usos de las penicilinas Mordeduras de perros y gatos Pausterella multocida ☼ Pausterella cannis Strept. pyogenes Staph aureus Ampicilina o Amoxicilina* Cefalosporina 1ª G** Profilaxis ?? *The Sanford Guide 39Th ed. 2009 p48 **Talan D.A. et al. NEJM 1999; 340 (2) 85-92

Profilaxis para procedimientos dentales, orales, respiratorios o esofágicos Régimen A: 2g P:50mg/kg 1h antes A:2 g P:50 mg/kg IM IV 30 m. antes Agente Amoxicilina Ampicilina Situación Px general estándar Incapacidad de VO The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 39th ed 2009 p172

Initial Treatment for Cellulitis at Specific Sites or with Particular Exposures Table 3. Initial Treatment for Cellulitis at Specific Sites or with Particular Exposures. Swartz, M. N. N Engl J Med 2004;350:904-912

Duración de los tratamientos antibióticos prescritos en los salones de Medicina de Hombres y Medicina de Mujeres. Hospital San Rafael de Alajuela. Febrero-abril, 2007 Alfaro M., Arrieta J., De la Peña E. Badilla B. 2007

Penicilinas con inhibidores de penicilinasa UNIVERSIDAD DE COSTA RICA Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología III Penicilinas con inhibidores de penicilinasa Beatriz Badilla B. Agosto 2009

Citronela Enterobacter Serratia Pseudomonas Morganella SAMR- StPMR Mayor efecto en BL mediadas por plasmidos Citronela Enterobacter Serratia Pseudomonas Morganella SAMR- StPMR BL producidas cromosómicamente

+ Unión irreversible al sitio catalítico Mecanismo de acción de IBL Unión irreversible al sitio catalítico de la BL, (por su alta afinidad) previniendo el efecto hidrolítico sobre la penicilina + Unión directa a las PFP de la bacteria (efecto bactericida)

Gérmenes mas sensibles al efecto de Penicilina + IBL Streptococcus E coli Staph.aureus MS Proteus H.influenzae Klebsiella M. catarrhalis H. ducrey N. gonorrhoeae Providencia Bacteroides

Principales características farmacocinéticas de las penicilinas con IBL

Agregar un IBL NO aumenta la eficacia del Ab contra una bacteria Indicaciones Penicilina+ IBL = OM, sinusitis, osteomielitis, ITU, IVResp, Piel y Tej B. Agregar un IBL NO aumenta la eficacia del Ab contra una bacteria NO debe usarse IBL cuando la bacteria sea sensible al Ab solo o a otro tipo de Ab de espectro reducido.

Ampicilina-sulbactan Mas alta incidencia de flebitis

Antibióticos  lactámicos Carbapenémicos y monobactámicos Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Antibióticos  lactámicos Carbapenémicos y monobactámicos Dra. Beatriz Badilla B. II Ciclo 2008

El más potente Ab actual Carbapenémicos Espectro de actividad Actividad en Gram (+) y Gram (-) Resistente a BL (exp.P. maltophyla) NO activo en Staph. aureus MR Imipenem Meropenem Ertapenem Faropenem (vo) Lenapenem (vo) El más potente Ab actual

Reacción cruzada con penicilinas y cefalosporinas Carbapenémicos Reacciones adversas Nausea y vómito (1-20%) Convulsiones (1,5%) Dosis altas o en IR Superinfección (4%) Dosis (i.v.): Niños:60-100 mg/kg/día cada 6 h Adultos:500 mg/6-8 h Reacción cruzada con penicilinas y cefalosporinas

Aplicaciones terapéuticas típicas de imipenem Enterobacterias P. aeruginosa Acinetobacter calcoaceticus A. baumanii 2ª E en CR Anaerobios Bacteroides fragilis, sp Clostridium Fusobacterias 3ª E en CR

No reacción cruzada con penic. ni cefalosporinas Monobactámicos Aztreonam Espectro de actividad Limitado a bac. aeróbicas Gram (-) Resistente a mayoría de BL No induce BL En Enterobacterias similar a AMG Acción sinérgica con AMG contra P. aeruginosa Dosis (i.m. /i.v.) Niños: 90-120 mg/kg/día cada 6-8 h Adultos: 500,1,2 /8-12 h No reacción cruzada con penic. ni cefalosporinas

Niños:60-100 mg/kg/día cada 6 h Adultos:500 mg/6-8 h Monobactámicos Carbapenémicos Imipenem Meropenem Dosis (i.v.): Niños:60-100 mg/kg/día cada 6 h Adultos:500 mg/6-8 h Monobactámicos Aztreonam Dosis (i.m. /i.v.) Niños: 90-120 mg/kg/día cada 6-8 h Adultos: 500,1,2 /8-12 h

Duración de los tratamientos antibióticos prescritos en los salones de Medicina de Hombres y Medicina de Mujeres. Hospital San Rafael de Alajuela. Febrero-abril, 2007 Alfaro M., Arrieta J., De la Peña E. Badilla B. 2007