ASMA Trabajo realizado por: Sergio Amor Darío Antolín Yolanda Aranda Diana Folgado Estrella Terradillos

DEFINICIÓN El asma es una enfermedad pulmonar crónica que se caracteriza por: Obstrucción de la vía aérea total o parcial, reversible, bien de forma espontánea o con tratamiento. Inflamación bronquial y remodelado (fibrosis) de la arquitectura del bronquio, con infiltración de la mucosa por eosinófilos y otras células, y  un mayor o menor grado de fibrosis subepitelial permanente, aún en ausencia de síntomas. Hiperreactividad bronquial, o respuesta aumentada de la vía aérea frente a distintos estímulos.

CLÍNICA Al producirse esta inflamación aparecen: Tos Silbidos en el pecho Secreciones (flemas) Disnea o fatiga

DIAGNÓSTICO Anamnesis + clínica Exploración física: muy importante la auscultación pulmonar Pruebas complementarias: espirometría forzada donde se valora: FVC FEV1 Índice FEV1/ FVC FEM

- + SOSPECHA CLÍNICA ESPIROMETRÍA FORZADA PBD Patrón normal PBD - Patrón obstructivo PBD + Patrón obstructivo PBD - RDFEM Test terapéutico con corticoides. Control mediante espirometría Variabilidad >20% Variabilidad <20% + Estudio de hiperreactividad bronquial Test de carrera libre (en menores de 20 años) Prueba de provocación bronquial específica/ inespecífica Normalización del patrón ventilatorio Persiste obstrucción - Nueva valoración ASMA

Clasificación según gravedad SÍNTOMAS SÍNTOMAS NOCTURNOS FUNCIÓN PULMONAR INTERMITENTE <1 vez semana Asintomático entre crisis ≤2/ mes FEM o FEV1>80% Variabilidad <20% PERSISTENTE LEVE >1vez semana >2/mes Variabilidad 20%-30% PERSISTENTE MODERADO Diarios Afectan a la vida normal continuos 1/ semana FEM o FEV160%-80% Variabilidad >30% PERSISTENTE GRAVE Actividad física diaria muy alterada Casi diarios FEM o FEV1<60%

CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LOS FÁRMACOS FEV 1 FEM Necesidad de B2 Escalas de calidad de vida en asma Exacerbaciones Días libres de asma

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Reducir al mínimo los síntomas crónicos manteniendo una función pulmonar, lo más cercana a la normalidad. Mantener niveles de actividad normales (incluído el ejercicio). Prevenir la recurrencia de exacerbaciones y disminuir la necesidad de visitas a urgencias. Administrar un tratamiento óptimo con los menores efectos secundarios. Reducir al mínimo el uso de agonistas inhalados ( < 1 vez al día )

TRATAMIENTO DEL ASMA SEGÚN NIVEL DE GRAVEDAD TRATAMIENTO RECOMENDADO INTERMITENTE Β2-agonistas de corta duración inhalados a demanda Β2-agonistas de corta duración o cromoglicato antes del ejercicio o exposición a posibles alérgenos PERSISTENTE LEVE Corticoides inhalados como tto de primera elección Se pueden utilizar también antileucotrienos. Se pueden añadir Β2-agonistas de larga duración especialmente si hay síntomas nocturnos Β2-agonistas de corta duración a demanda (no más 3-4 inh/día) PERSISTENTE MODERADO Corticoides inhalados y Β2-agonistas de larga duración Se puede añadir un antileucotrieno Β2-agonistas de corta duración inhalados a demanda (no >3-4 inh/dia) PERSISTENTE GRAVE Corticoides inhalados a dosis altas y Β2-agonistas de larga duración Corticoides orales Antileucotrienos

¿Qué hacer cuando no hay control con corticoides a dosis bajas? ¿Aumentar dosis de corticoides? ¿Añadir B2-agonistas de acción larga? ¿Añadir antileucotrienos?

Dose response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma: meta - analysis Holt et al.BMJ. 2001 August 4;323(7307): 253

PROCESO DE INCLUSIÓN

DETERMINACIÓN DE DOSIS Table 2. Doses of fluticasone (μg/day) at which 80% and 90% of the maximum effect is achieved, as derived from a negative exponential model* Outcome measure 80% of maximum effect achieved 90% of maximum effect achieved FEV1 146 209 Morning PEF 172 247 Evening PEF 175 251 Use of rescue medication 71 102 Major exacerbations 108 155 Night awakenings 135 193 The effect obtained with 1000 μg/day of fluticasone was considered to be the “maximum effect” for the purposes of this analysis. FEV1=forced expiratory volume in one second; PEF=peak expiratory flow. Consideración del máximo efecto conseguido con 1000 µg/día 80% del efecto máximo con dosis de 70 – 170 µg/día 90% del efecto máximo con dosis de 100 – 250 µg/día

DOSIS PARA MÁXIMA EFECTIVIDAD Pico de efecto a dosis de 560 – 660 µg/día Table 3. Estimates of dose of fluticasone (μg/day) giving peak effect and effect on mean change in outcome measure Outcome measure Fixed effects model Random effects model R2 Dose of peak effect Mean change (95% CI) FEV1 (l) 35% 568 0.62 (0.24 to 1.00) 628 0.70 (0.24 to 1.17) Morning PEF (l/min) 48% 600 44 (19.5 to 68.5) 633 50 (14.5 to 86.1) Evening PEF (l/min) 49% 590 52 (8.6 to 95.0) 657 51 (12.6 to 89.7) β agonist use (puffs/day) 560 −1.98 (−3.00 to −0.93) 574 −2.36 (−4.05 to −0.66) FEV1=forced expiratory volume in one second; PEF=peak expiratory flow.

OR de la dosis de 200 µg/día vs. Dosis mayores

Descubrimientos y Conclusiones La curva dosis – respuesta comienza con dosis de 100-200 µg/día y alcanza el pico con dosis de ~500 µg/día El 90% de los efectos con 1000 µg/día se consigue con 150-250 µg/día Mediante regresión cuadrática, el máximo efecto con 500-600 µg/día (intervalos de confianza muy amplios) No se puede evidenciar mayor % de retiradas en ensayo comparando 200 µg/día con dosis mayores Ningún estudio mostró diferencia significativa en FEV1 con 200 µg/día vs. ≥ 500 µg/día

Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337:1405-11 Métodos: Tras 4 sem budesonida (800 µg 2v/d), 852 pacts glucoCC a 1/4 ttos 2 v/d inh (Turbuhaler):1 año; Resultados: Síntomas y f(x) pulmonar mejoraron con formoterol (mejor) y con dosis alta de budesonida 100 µg budesonida+ placebo 100 µg budesonida+12 µg formoterol 400 µg budesonida+ placebo 400 µg budesonida+12 µg de formoterol Exacerbaciones severas 26 49 63 Exacerbaciones leves 40 37 62

Conclusión Añadir formoterol a budesonida o el uso de una dosis mayor de budesonida mejoran. Añadir formoterol a budesonida mejora síntomas y f(x) pulmonar sin disminuir el control del asma

Método: Ensayo de grupos paralelos, randomizado, doble-ciego Greening AP, Ind PW, Norhtfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994;344:219-24 Método: Ensayo de grupos paralelos, randomizado, doble-ciego Material: 429 pacts síntomas a pesar de 200 µg 2v/d beclometasona dipropionato inh (BDP). 220 salmeterol xinafoato (50 µg 2v/d)+BDP y 206 altas dosis BDP (500 µg 2v/d) por 6 m. Resultados: salmeterol/BDP>altas dosis BDP (diferencias 16-21 L/min, p < 0.05). significativas en variación diurna de PEF, salbutamol (rescate), síntomas nocturnos y diurnos.

Conclusión No diferencias significativas entre grupos en: Efectos adversos Exacerbaciones de asma En este grupo de pacientes, ß2-ag de forma regular no se asociaba con ningún riesgo de deteriorar el control del asma en 6 m.

Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA) BMJ. 2000 May 20;320(7246):1368-73. MIASMA Objetivo: beneficios añadir salmeterol vs. CC inh (Eficacia y exacerbaciones). Diseño: Revisión sistemática ensayos clínicos randomizados, doble ciego. Resultados: 2055 ensayos con salmeterol, 3685 pacts sintomáticos CC inh. 3 meses 6 meses PEF 22.4 (IC 95% 15.0 a 30.0) litro/min P<0.001 27.7 (19.0 a 36.4) litro/min, P<0.001 FEV1 0.10 (0.04 a 0.16) litros, P<0.001 0.08 (0.02 a 0.14) litros, P<0.01 porcentaje medio de días y noches sin síntomas días 12% (9% a 15%), noches 5% (3% a 7%); días 15% (12% a 18%), noches 5% (3% a 7%); todo P<0.001 porcentaje medio de días y noches sin necesitar rescate Días 17%(14-20), noches 9%(7-11) días 20% (17 a 23%), noches 8% (6% a 11%); todo P<0.001 exacerbaciones con salmeterol 2.73% (0.43% a 5.04%), P=0.02 exacerbaciones moderadas severas (2.42% (0.24% a 4.60%), P=0.03).

MIASMA

Conclusión Añadir salmeterol a dosis bajas-moderadas CC inh mejora: f(x) pulmonar nº días y noches sin síntomas necesidad de rescate nº exacerbaciones. Otros estudios: CC+salmeterol a salmeterol solo: pérdida control asma

Terapia Combinada Diferentes Pacientes Tipos de asma Personalidades/ preferencias Por lo tanto...diferentes tratamientos Jan Lotvall: Combination therapy in asthma- fixed or variable dosing in diferent patients? Curr Med Res Opin 2004;20:1711-1727

ANTILEUCOTRIENOS Zileuton: inhibidor de 5-lipooxigenasa Zafirlukast: inhibidor del receptor de LTD4 (indicado en mayores 5 años) Montelukast (indicado en mayores de 1 año)

ANTILEUCOTRIENOS EFICACES FRENTE A PLACEBO EN MONOTERAPIA MÁS EFICAZ CE QUE ANTILEUCOTRIENOS ¿APORTAN VENTAJAS COMO TERAPIA AÑADIDA?

CORTICOIDES + LTRA “Antileukotrienes as add-on therapy to inhaled glucocorticoids in patients with asthma: systematic review of current evidence” Ducharme FM Meta-análisis Selección de 13 artículos de 376 Parámetros a estudiar: Exacerbaciones que requieren corticoides sistémicos

Conclusiones estudio CASIOPEA MONTELUKAST: Evitar exacerbaciones NNT=13 Evitar un día no libre de asma NNT=10 Aumento mínimo de FEV1 Se deberían hacer más estudios que tomen como parámetro los días de exacerbación

IMPORTANCIA DE LOS LTRA Importancia en niños “Montelukast, a leukotriene receptor antagonist for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years” Knorr,B Importancia en el asma inducido por el ejercicio “Oral Montelukast compared with inhaled Salmeterol to prevent exercise / induced bronchoconstriction” Edelman, JM

ASTHMA: Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus doble dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Prince et al. Thorax 2003;58:211-216

MÉTODOS Población: No fumadores o ex-fumadores (hace más de 6 meses y < 12 paq/año) Diagnosticados hace más de 1 año. 15-75 años No control a pesar de tratamiento con CE FEV1 ≥50% y aumento ≥ 12% tras β-agonistas Requerían β-agonistas ≥ 1 inh/día durante las últimas 2 semanas

RESULTADOS I Ambos grupos presentaban una mejora progresiva y significativa comparados con las mediciones basales 1.88 l/min/sem, p<0.001(MONT-BUD) 2.41 l/min/sem, p<0.001(BUD1600)

RESULTADOS II El uso de β-agonistas y la mejora de los síntomas diarios siguieron este mismo patrón en MONT-BUD β-agonistas: -0.78 vs. –0.75 inh/d, p=0.510 Síntomas diarios: -0.34 vs. –0.35, p=0.908

RESULTADOS III Se produjeron mejoras pero sin diferencias entre ambos grupos con respecto a: Despertares nocturnos:2.3-12.3% vs. 3.9-13.8%, p=0.353 Días con exacerbación: 6.7% vs. 6.3%, p=0.781 % pacientes que requieren CE v.o. O ingreso hospitalario: 1.6% vs. 2.3%,p=0.472 Media de días libres de asma: 86.7% vs. 82.2%, p=0.371 Cambios en eosinófilos: -0.05 vs.-0.07 * 109,p=0.387 Nº retiradas a causa del asma: 2 vs. 7,p=0.105 Mejoras en el cuestionario de calidad de vida: Media 0.71 vs. 0.59, p=0.091

DISCUSIÓN La adición de montelukast produce mejoras sustanciales y comparables con la doble dosis de budesonida Acción más rápida con montelukast, evidenciado en el  AM PEF y  β agonistas Tras las 12 s de tratamiento, no se alcanza la meseta de acción. Necesitamos considerar ensayos largos si usamos antileucotrienos

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS CORTICOIDES EN EL CRECIMIENTO Inhibición directa e indirecta de la secreción de GH Down-regulation de la expresión del receptor de GH Aumento indirecto de la secreción de SS hipotalámica Disminución de la fracción libre de IGF-1 Efecto inhibitorio directo sobre síntesis tejido conectivo Disminución de la producción adrenal de andrógenos

PARÁMETROS RELEVANTES A ESTUDIAR Velocidad de crecimiento en la infancia Altura en la infancia Altura adulta predecible Talla adulta final

Otras cuestiones a resolver Retraso velocidad de crecimiento por tratamiento o por la enfermedad en sí. Influencia de dosis, duración, momento de administración. Efecto reversible o transitorio (catch-up)

Tipo 1: CE inhalados vs placebo Ensayo clínico: “Evaluating the effects of asthma therapy on childhood growth” J. Price, P.Hindmarsh 2002 Tipo 1: CE inhalados vs placebo Mayor velocidad de crecimiento con placebo Determinación del efecto de la enfermedad en sí sobre el crecimiento en grupo placebo Medición del efecto absoluto de CE. Problemas éticos Tipo 2: terapia no esteroidea vs CE inhalados No efectos directos sobre el crecimiento Misma utilidad que el anterior. Menos problemas éticos

Tipo 3: CE inhalados vs CE inhalados Velocidad de crecimiento significativamente mayor con propionato de fluticasona Mejor opción como tratamiento a largo plazo en el asma persistente infantil Tipo 4: “real life therapy” vs CE inhalados Mejor tipo de estudio para calcular efectos sobre la talla final

Estudios epidemiológicos: “Inhaled CE reduce growth. Or do they” PL Estudios epidemiológicos: “Inhaled CE reduce growth. Or do they” PL. Brand E. retrospectivos (1985): 249 niños tratados con broncodilatadores inhalados vs 81 niños con propionato de budesonida. Velocidad de crecimiento en el 2º grupo 0,5cm/ año menor CE inhalados solo en asma severa Problemas: ¿Crecimiento menor por la terapia o por la enfermedad? ¿Efectos sobre talla adulta final? Conclusión: se necesitan estudios prospectivos

E. prospectivos: E. a corto plazo (semanas): E. a medio plazo (meses): Disminución del crecimiento dosis dependiente Efectos menos pronunciados de una dosis única diaria: influencia del momento de administración E. a medio plazo (meses): Retraso del crecimiento mayor en los primeros meses y directamente proporcional a la dosis E. a largo plazo (años) Retraso del crecimiento temporal Talla adulta final no afectada (catch-up)

Szefler NEJM 2000 Objetivos Material y métodos Corticoides y crecimiento Szefler NEJM 2000 Objetivos Estudiar el efecto a largo plazo de antiinflamatorios usados en el tto del asma y comparados entre si y con placebo Material y métodos EC aleatorizado. N=930. 5-12 años. Asma leve moderado Budesonida (280) 400µg/d Nedocromil (271) 16 mg/d Placebo (379) Duración de la valoración del crecimiento: 4.3 años Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

Corticoides y crecimiento Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

Corticoides y creciemiento Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

Corticoides y crecimiento Resultados La media de crecimiento en el grupo con budesonida fue 1.1cm menor que en el grupo placebo con p=0.005 La diferencia entre budesonida y placebo en velocidad de crecimiento era evidente sobretodo en el 1er años de tto Al final del tto la talla final esperada era similar entre el grupo budesonida y el placebo Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

Conclusiones: Los efectos sobre el crecimiento en semanas-meses son dosis dependientes Este tipo de estudios (a corto plazo) pueden sobreestimar los efectos deletéreos de los CE sobre el crecimiento Los corticoides inhalados no tienen efecto significativo a largo plazo sobre el crecimiento

Posible influencia de la enfermedad en el retraso del crecimiento. Razones por las que el asma severo afecta al crecimiento: Requiere terapia con corticoides Retraso del inicio de la pubertad Disminución de la secreción GH y otras disfunciones endocrinas Disminución apetito/ ingesta Aumento hospitalizaciones Aumento de demandas energéticas Disminución del ejercicio: disminución adicional de la secreción de GH

CONCLUSIONES FINALES Los CE inhalados disminuyen la velocidad de crecimiento a corto y medio plazo aprox. 1cm/ año en el primer año de tratamiento. La causa más común de retraso de crecimiento en estos niños es el retraso del inicio de la pubertad inducido por los CE No hay evidencia significativa de que el tratamiento mantenido a dosis habituales cause reducción de la talla final adulta o supresión del crecimiento clínicamente relevante.

Propionato de Fluticasona, presenta menos efectos deletéreos sobre el crecimiento que otros CE inhalados Para detectar las alteraciones del crecimiento es necesario llevar a cabo una estrecha monitorización del tratamiento