TERRA estudio (Tacrolimus Evaluation in Renal Transplantation with RApamycin) Tacrolimus en combinación con dos dosis diferentes de sirolimus versus un régimen basado en tacrolimus/micofenolato mofetil en trasplante renal: Resultados de un ensayo clínico multicéntrico R.Lauzurica, J.Sánchez-Plumed, P.Pereira, M.Arias, F.Escuin, D.del Castillo, F.Anaya, R.Solá, J.Ortuño, A.Franco, F.Valdés, L.Capdevila, L.Pallardó, JM.Morales, M.González Molina En representación del Grupo Europeo del Estudio TERRA

Objetivos Objetivo principal: - Comparar la eficacia de tres regímenes basados en tacrolimus: tacrolimus con esteroides y dos dosis diferentes de sirolimus vs tacrolimus con esteroides y MMF Objetivos secundarios: - Comparar los perfiles de seguridad de dos dosis diferentes de sirolimus en combinación con tacrolimus - Evaluar un rango de niveles de sirolimus efectivo en combinación con tacrolimus

Diseño del estudio Ensayo clínico fase IIIb, abierto, con grupos paralelos, de 6 meses de duración, efectuado en 16 países (75 centros) Aleatorización: 1:1:1 Brazos de estudio: Grupo I: tacrolimus + esteroides + sirolimus 0,5 mg/día Grupo II: tacrolimus + esteroides + sirolimus 2 mg/día Grupo III: tacrolimus + esteroides + MMF 1 g/día (control) Variable principal de eficacia: Rechazo agudo probado por biopsia en los 6 primeros meses postrasplante renal

Criterios de selección Paciente con insuficiencia renal terminal candidato a trasplante renal o retrasplante Pacientes sin alto riesgo inmunológico (PRA>85% en los 6 meses previos o injerto anterior perdido en los 12 meses previos por razones inmunológicas) Edad >18 años Pacientes en edad fértil con test de embarazo negativo y medidas anticonceptivas durante el desarrollo del estudio Consentimiento informado Donante a corazón latiente, con isquemia fría <40 horas y ABO compatible No hiperlipemia grave (colesterol total >350mg/dL, 9,1 mmol/dL) Ausencia de alergia o intolerancia a los fármacos de estudio Ausencia de enfermedad maligna o proceso infeccioso no controlado

Tratamiento inmunosupresor Esteroides (metilprednisolona o equivalente): - Día 0: 500 mg/día i.v (bolus) - Día 1: 250 mg/día i.v. (bolus) - Días 2-14: 20 mg/día - Días 15-28: 15 mg/día - Días 29-42: 10 mg/día - Días 43-183: 5 mg/día Tacrolimus: 0,2 mg/kg/día - Días 1-15: C0 8-16 ng/ml - Días >15: C0 5-15 ng/ml MMF: - Grupo III: 1 g/24 h Sirolimus: - Grupo I: Dosis de carga 1,5 mg 0,5 mg/día - Grupo II: Dosis de carga 6 mg 2 mg/día La dosis de inicio de sirolimus en grupos I y II fueron equivalentes a tres veces la dosis de mantenimiento.

Características basales 0,5 Sir 2,0 Sir 1,0 MMF N=325 N=325 N=327 Edad (años) 45 ± 13 47 ± 12 46 ± 12 H/M 64,6 / 35,4 % 60,3 / 39,7% 66,7 / 33,3% Tx Previos 8,9% 7,1% 9,8% HLA MM 2,8 2,9 2,9 PRA >50% 1,2% 0,9% 0,3% CMV D+/R- 17,8% 15,7% 15,9% No se apreciaron diferencias significativas en las características basales de los tres grupos de estudio

Niveles medios C0 de Tacrolimus No hubo diferencias entre grupos en los niveles de tacrolimus mantenidos a lo largo del estudio.

Niveles medios de sirolimus

Incidencia de rechazo agudo demostrado por biopsia La incidencia de rechazo agudo demostrado por biopsia en el grupo de 2 mg/día de sirolimus fue significativamente inferior a la observada en los otros dos grupos de estudio ns p: Fisher's exact test

Gravedad histológica del rechazo agudo (Banff 97) n pacientes No hubo diferencias en la gravedad gravedad histológica de los espisodios de rechazo agudo

Gravedad clínica del rechazo agudo probado por biopsia No hubo diferencias en la gravedad clínica de los episodios de rechazo agudo, con tasas similares de rechazo agudo córtico-resistente

Supervivencia del injerto (muerte no censurada) No diferencias en la supervivencia del injerto

Supervivencia del paciente No diferencias en la supervivencia del paciente

Efectos adversos reportados con diferencias entre grupos 0,5 Sir (N=325) (%) 2,0 Sir 1,0 MMF (N=327) p Hiperlipemia 19.4 24 11 <0.001 Hipercolesterolemia 5.8 13.2 5.5 HTA 14.8 15.4 9.2 0.03 DM 7.1 14.2 10.4 0.013 Disfunción renal 17.2 9.8 0.021 Leucopenia 4.6 0.023 Diarrea 11.4 10.5 18 0.01 Seromas-linfoceles 4.3 8.6 4 0.022 Neumonía 1.8 6.5 0.002 Lista de efectos adversos reportados por el investigador de manera espontánea (definiciones no estándar) y para los que se describieron diferencias entre los grupos

Creatinina sérica media No diferencias en el valor de creatinina sérica a lo largo del estudio

Mediana del aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) # Aclaramiento de creatinina (CG) significativamente menor a 6 meses en el grupo de 2 mg/día de sirolimus # Kruskal Wallis test p=0.019

Insulinoterapia en pacientes sin diabetes mellitus pretrasplante 0,5 Sir n (%) 2,0 Sir n (%) 1,0 MMF n (%) Pacientes sin DM pretrasplante 296 (100) 290 (100) 295 (100) Insulina en el estudio en cualquier momento 38 (12,8) 48 (16,6) 34 (11,5) al final del estudio 7 (2,8) 11 (4,9) 9 (3,6) durante más de 30 días consecutivos 8 (2,7) 15 (5,2) 16 (5,4)

Cambio medio en los niveles séricos de colesterol total: basal vs 6 meses ** ** * ** p<0.01, * p<0.05

Cambio medio en los niveles séricos de triglicéridos: basal vs 6 meses ** ns * ** p<0.01, * p<0.05

Resumen 1.- Tacrolimus en combinación con 2 mg/día de sirolimus se relacionó con una incidencia significativamente menor de rechazo agudo probado por biopsia que la combinación de tacrolimus con 0,5 mg/día de sirolimus y de tacrolimus con MMF 2.- La incidencia de rechazo agudo córtico-resistente y la gravedad histológica de los episodios de rechazo agudo fueron similares con los tres regímenes inmunosupresores 3.- La hiperlipemia, los episodios reportados de disfunción renal y la hipertensión arterial fueron más frecuentes en el grupo de pacientes que recibieron sirolimus, especialmente la dosis altas 4.- La función renal a 6 meses en términos de aclaramiento de creatinina calculado (Cockroft-Gault) fue significativamente peor en el grupo de dosis altas de sirolimus, aunque la diferencia sea poco relevante desde un punto de vista clínico

Conclusiones Tacrolimus en combinación con sirolimus es un régimen eficaz y seguro La combinación de tacrolimus con 2 mg/día de sirolimus fue más eficaz en cuanto a la prevención del rechazo agudo que la combinación de tacrolimus con 0,5 mg/día de sirolimus y con MMF. Sin embargo, la dislipemia, los episodios de disfunción renal y la hipertensión arterial fueron más frecuentes en la combinación tacrolimus/sirolimus, especialmente con la dosis alta de este último fármaco

Agradecimientos El estudio TERRA se llevó a cabo en 75 centros en 16 países por los siguientes investigadores: Abramovicz, Anaya, Ancona, Andrés, Arias, Baeckman, Berthoux, Bourbigot, Bryon, Calconi, Cambi, Cantarovich, Capdevila, Carmellini, Castagneto, Charpentier, Claesson, Clavien, Czajkowski, Del Castillo, Donati, Eris, Escuin, Fornara, Franco, González-Molina, Hauser, Homan, Jiménez, Joergensen, Kashi, Kessler, Kokot, Kraemer, La Greca, Lang, Lao, Lauzurica, Le Pogamp, Legendre, Margreiter, Merville, Mignon, Morales, Mourad, Muehlbacher, Neuhaus, Neumeyer, Nonnast-Daniel, Ortuño Mirete, Pallardó Mateu, Pereira, Perner, Pietruck, Redaelli, Rengel, Rodger, Rostaing, Russ, Salmela, Sánchez-Plumed, Schena, Segoloni, Seter, Solá, Squifflet, Stefoni, Szenohradszky, Tyden, Kliem, Valdes, van der Heide, Vanrenterghem, Vialtel, Viehbahn, Vitko, Walker, Wiesel, Wlodarczyk