José Antonio García Robles Unidad de Insuficiencia Cardíaca Servicio de Cardiología HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO “GREGORIO MARAÑÓN”

La IC afecta a 10 de cada 1.000 personas > 65 años en los EEUU2 Prevalencia En todo el mundo, 22 millones1 En EEUU, 5 millones2 Incidencia En todo el mundo, 2 millones de nuevos casos anuales1 En EEUU, 500.000 nuevos casos anuales2 La IC afecta a 10 de cada 1.000 personas > 65 años en los EEUU2 1 World Health Statistics, World Health Organization, 1995. 2 American Heart Association, 2002 Heart and Stroke Statistical Update.

ICC: Supervivencia 80% de varones y 70% de mujeres con ICC morirán en 8 años.2 100 Hombres (n = 237) Mujeres (n = 230) 90 80 70 60 Probabilidad de supervivencia, % 50 40 30 20 10 2 4 6 8 10 Tiempo tras el diagnóstico de ICC, en años 1 Framingham Heart Study (1948 – 1988) in Atlas of Heart Diseases. 2 American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2003 Update.

HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. AÑO 1996 Supervivencia media limitada al seguimiento máximo (33.7 meses). Kaplan-Meyer Mediana seguimiento: 33,4 m 6 m: 82%. 1 a: 74%. 2 a: 62% 3 a: 48%. 4a: 39%. Años Martínez Sellés M. Tesis doctoral

Deterioro en la Calidad de Vida de los Pacientes con IC Percepción global de salud 36 45 55 48 52 56 58 70 IC NYHA IV IC NYHA III IC NYHA II Bronquitis crónica Enfermedad valvular sintomática FA asintomática Angina Depresión Población general Las clases avanzadas de IC producen un mayor deterioro (a puntuación más baja, peor calidad de vida) Hobbs FDR, et al. Eur Heart J 2002;23:1867-1876

IECAS. METAANÁLISIS DE ESTUDIOS ALEATORIZADOS P<0.0001 P<0.0001 Flather MD, et al. Lancet 2000; 355: 1575–81

IECAS. METAANÁLISIS DE ESTUDIOS ALEATORIZADOS RRR de muerte consistente en torno al 23% NNT: Con IC severa 10 pacientes 1 año para prolongar 1 vida / En clases I-II unos 40 Guyatt et al. Mount Sinai J Med, 2004; 71:47-54

Seguimiento medio en meses Principales estudios aleatorizados de -bloqueantes en IC. Características Estudio Fármaco Dosis media mg/d Nº pts. NYHA FEVI (%) Seguimiento medio en meses CIBIS II Bisoprolol 7,5 2647 III-IV ≤35 15,6 MERIT-HF Metoprolol CR/XL 159 3991 II-IV ≤40 12 BEST Bucindolol 152 2708 24 US CARVEDILOL Carvedilol 45 1094 6,5 COPERNICUS 37 2289 ≤25 10,4 CAPRICORN 44 1959 ND

Principales estudios aleatorizados de -bloqueantes en IC. Resultados %Disminución RR anual de mortalidad por cualquier causa (P) Mortalidad anual (%) (%) Disminución en hospitalización por cualquier causa (P) -bloq Placebo CIBIS II 34 (<0,001) 11,8 17,3 20 (0,0006) MERIT-HF 7,2 11 18 (0,004) BEST 10 (0,13) 15 17 8 (0,08) US CARVEDIlOL 65 (<0,001) 3,2* 7,8* 27 (0,0036) COPERNICUS 35 (<0,001) 11,4 18,5 20 (0,002) CAPRICORN 23 (0,031) 12 ND *Mortalidad total para este estudio. ND = No disponible. RRR de muerte consistente en torno al 30% NNT: Con IC severa 8-9 pacientes 1 año para prolongar 1 vida. En clases I-II, unos 35 Guyatt et al. Mount Sinai J Med, 2004; 71:47-54

ARA II Y MORBIMORTALIDAD EN LA IC Tamargo J, et al. Rev Esp Cardiol 2004;57(5):447-64

HR 0.77 (IC 95% 0.67-0.89), p=0.0004 HR Ajustado 0.70, p<0.0001 CHARM-Alternative: Objetivo primario Muerte CV u hospitalización por ICC % 50 406 (40.0%) Placebo 40 334 (33.0%) 30 Candesartan 20 HR 0.77 (IC 95% 0.67-0.89), p=0.0004 HR Ajustado 0.70, p<0.0001 10 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1013 929 831 434 122 Placebo 1015 887 798 427 126 Granger CB et al, Lancet 2003

CHARM-Added: Objetivo primario Muerte CV u hospitalización por ICC % 50 538 (42.3%) Placebo 40 483 (37.9%) 30 Candesartan 20 10 HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p=0.010 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422 McMurray JJV et al, Lancet 2003

ANTAGONISTAS DE ALDOSTERONA EN IC EPHESUS: Kaplan-Meier RALES: Kaplan-Meier Mortalidad por cualquier causa Espironolactona Placebo RRR 30% P < 0.001 Mortalidad por causas cardiovasculares u hospitalización por eventos cardiovasculares Pitt, B. et al. N Engl J Med 2003;348:1309-1321 Pitt, B. et al. N Engl J Med 1999;341:709-717

La detección de disfunción renal en enfermedades c-v se basaría en: Descenso del FG medido como aclaramiento de creatinina Presencia de micro (30-300 mg/d ) o macroalbuminuria (>300 mg/d) Concepto de disfunción renal: Creatinina sérica >1.5 mg/dl (132 mol/l) en varones y >1.4 mg/dl (123 mol/l) en mujeres O Aclaramiento de creatinina < 60-70 ml/min Ruilope LM. JACC, 2001;38:1782–7

(Fórmula Cockroft-Gault para cálculo de FG) PREVALENCIA DE IR EN IC (Fórmula Cockroft-Gault para cálculo de FG) ESTUDIO SOLVD % pacientes N= 2161 N= 3673 Acl. Creatinina < 60 ml/min Dries DL. JACC, 2003;35:681-689

(Fórmula Cockroft-Gault para cálculo de FG) PREVALENCIA DE IR EN IC (Fórmula Cockroft-Gault para cálculo de FG) ALBERTA (Canadá) Canadiense IC por CI % pacientes % pacientes N= 754 N= 6427 56% 39% Acl. Creatinina Acl. Creatinina McAlister FA. Circulation, 2004;109:1004-1009 Ezekowitz J. JACC, 2004;44:1587-1592

IMPLICACIONES PRONÓSTICAS DE LA IR EN LA IC ESTUDIO SOLVD Dries DL. JACC, 2003;35:681-689

IMPLICACIONES PRONÓSTICAS DE LA IR EN LA IC ESTUDIO SOLVD Dries DL. JACC, 2003;35:681-689

I.RENAL: PRONÓSTICO EN LA IC (SISTÓLICA Y DIASTÓLICA) Log-rank 27.98 (P < 0.0001) McAlister FA. Circulation. 2004;109:1004-1009.)

I.RENAL: PRONÓSTICO EN LA IC (MCD Y CI) IC EN MCD (N = 429) IC EN CI (N = 995) Probabilidad de supervivencia Probabilidad de supervivencia Días Días Smilde TDJ. Am Heart J 2004;148:165–72

I.RENAL: PRONÓSTICO EN LA IC DESCOMPENSADA Aronson D. Am J Med. 2004;116:466–473.

SÍNDROME CARDIORRENAL SEVERO (SCRS) Empeoramiento de la función renal en presencia de diuresis pese a un volumen circulante aumentado y síntomas de congestión. Es más frecuentes en pacientes con disfunción renal subyacente, ancianos y en aquéllos con una duración más prolongada de la retención de fluidos. Definida como el aumento absoluto o proporcional de la creatinina, ocurre en > 25% de los pacientes ingresados por IC. Stevenson LW, Eur J Heart Fail, 2005; 7:323-331 Condición patofisiológica en la que la combinación de la disfunción cardiaca y renal amplifica la progresión del fallo de cada órgano individual y conduce a una morbimortalidad desproporcionada. SCRS conlleva una enfermedad cardiovascular acelerada y extensa con propiedades específicas que no ocurren en las condiciones que afectan a cada órgano aislado. Bongartz LG, Eur Heart J, 2005; 26:11-17

Bases fisiopatológicas del SCRS Expansión de volumen Gasto cardiaco aumentado Autorregulación corporal total Aumento de las resistencias periféricas Aumento de la presión sanguínea Natriuresis forzada por aumento de presión Control Hemodinámico (Guyton) Activación del Sistema Renina Angiotensina Disbalance NO-ROS Inflamación Activación del Sistema Nervioso Simpático Conexión cardiorrenal Insuficiencia renal Insuficiencia cardiaca Bongartz LG, Eur Heart J, 2005; 26:11-17

1 2 Activación SNS por el riñón disfuncionante Producción de ROS vía NADPH-oxidasa RAAS Inflamación mediada por NF kB 2 Activación SNS por ROS Inflamación inducida por proteínas, lípidos y carbohidratos modificados por vía oxidativa Disbalance NO-ROS Liberación de renina por vasoconstricción aferente Bongartz LG, Eur Heart J, 2005; 26:11-17

3 4 Liberación de renina como respuesta al estrés Liberación de NAd estimulada por citokinas Inflamación Liberación de ROS por macrófagos activados 4 Producción de ROS: proliferación y apoptosis Liberación de renina por las neuronas simpáticas renales Activación Simpática Activación macrofágica mediada por NAd/NP Y y liberación de citokinas Bongartz LG, Eur Heart J, 2005; 26:11-17

PROBLEMAS CON LA INTERPRETACIÓN DE LOS DATOS Función renal de los participantes en estudios aleatorizados. Análisis según I. renal Shlipak MG. Ann Intern Med, 2003;138:917-924

INCIDENCIA DE COMPLICACIONES RENALES CON IECAS Shlipak MG. Ann Intern Med, 2003;138:917-924

Estudio CHARM Incidencia de I Estudio CHARM Incidencia de I. Renal e HiperK (% de pacientes que retiraron el tto.) % 25 placebo 20 candesartán 15 CHARM Alternative CHARM Added 10 7.8 6.1 5 4.1 3.4 2.7 1.9 0.7 0.3 I. Renal HiperK I. Renal HiperK P<0.0001 P=0.0005 P<0.0001 P<0.0001

RECOMENDACIONES FARMACOLÓGICAS EN IRC GF < 30 30 ≤ GF < 60 GF ≥ 60 Evidencia en la mejoría de los resultados clínicos en IC IECAs (o ARA II si el paciente no tolera IECas) Posible† Afirmativo † Afirmativo -bloqueantes Desconocido Espironolactona Desconocido †‡§ Posible †§ Digoxina Posible¶ Hidralazina-Nitratos Posible † Monitorizar cuidadosamente la función renal y los electrolitos ‡ Posiblemente perjudicial por el riesgo de hiperpotasemia § Considerar suspender si hay deplección de volumen por el riesgo de hiperpotasemia ¶ Disminuye la hospitalización pero no la mortalidad Shlipak MG. Ann Intern Med, 2003;138:917-924

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN 558 pacientes con disfunción sistólica (FE 0.26 ± 0.07) Incluidos desde 11/11/1998 al 16/03/05 Edad 60 ± 11 años (19-80 años) CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS (I) % pacientes

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN 558 pacientes con disfunción sistólica (FE 0.26 ± 0.07) Incluidos desde 11/11/1998 al 16/03/05 Edad 60 ± 11 años (19-80 años) CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS (II) % pacientes

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN PREVALENCIA DE INSUFICIENCIA RENAL (Cl. Creatinina según fórmula de Crockroft-Gault) Prevalencia de I.R. según criterios Distribución de la población por Cl. Creat. % pacientes % pacientes

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS EN FUNCIÓN DEL CL. CREATININA P<0.0001 P=NS Cl. Creat >60 Cl. Creat <60 P=0.037 P<0.0001 P=0.018 P=0.006 P=0.001

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS EN FUNCIÓN DEL CL. CREATININA P<0.0001 Cl. Creat >60 Cl. Creat <60 P=0.002 P=0.003 P=0.035 P=0.097 P<0.0001

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS † ¶ † VD: Tratamiento con vasodilatadores en general ¶ ARAA: Tratamiento con algún IECA o ARA II

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN FUNCIÓN DEL CL. CREATININA P=NS P=0.004 Cl. Creat >60 Cl. Creat <60 P=0.02 P<0.0001 P=NS P=NS P<0.0001 † ¶ † VD: Tratamiento con vasodilatadores en general ¶ ARAA: Tratamiento con algún IECA o ARA II

UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN FUNCIÓN DEL CL. CREATININA (2) P=0.049 P<0.0001 Cl. Creat >60 Cl. Creat 30-60 Cl. Creat <30 P=0.019 P<0.0001 P<0.0001 P=NS P=NS † ¶ † VD: Tratamiento con vasodilatadores en general ¶ ARAA: Tratamiento con algún IECA o ARA II

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN INCIDENCIA DE EVENTOS ADVERSOS RENALES (IR, HIPERK) SEGÚN FÁRMACOS Y CL. CREATININA % pacientes P=0.0073 Cl. Creat >60 Cl. Creat <60 P=0.002 P=0.0003 P=NS P=NS

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN INCIDENCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES NO FATALES EN FUNCIÓN DEL CL. CREATININA % pacientes Cl. Creat >60 Cl. Creat <60 P=0.0003 P=NS P=0.098 P=0.024 P=NS

MORTALIDAD Y SU DISTRIBUCIÓN RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN MORTALIDAD Y SU DISTRIBUCIÓN MORTALIDAD TOTAL 11.1 % (62 PACIENTES) % pacientes No cardiaca Súbita I.C. Otras CV

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN MORTALIDAD EN FUNCIÓN DEL CL. CREATININA % pacientes P<0.0001 Cl. Creat >60 Cl. Creat <60 P=0.055 P<0.0001

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN ≥ 60 ml/min < 60 ml/min Supervivencia acumulada Tiempo (meses) Supervivencia en función del aclaramiento de creatinina (Kaplan-Meier) Log-rank p<0,00001 N = 558 pac.

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN ≥ 60 ml/min 30-60 ml/min <30 ml/min Supervivencia acumulada Tiempo (meses) Supervivencia en función del aclaramiento de creatinina (Kaplan-Meier) Log-rank p<0,00001 N = 558 pac.

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN FACTORES DE RIESGO INDEPENDIENTES PARA MORTALIDAD POR CUALQUIER CAUSA (REGRESIÓN DE COX) Variable RR IC 95% P Diabetes 2.176 1.302 3.638 0.003 EVP 2.242 1.200 4.191 0.011 EPOC 2.125 1.252 3.605 0.005 QRS 1.251 3.783 0.006 Acl. Creatinina ‡ 0.978 0.967 0.990 <0.0001 Sexo 0.064 EVP = Enfermedad vascular periférica. EPOC = Enfermedad Pulmonar Obstructiva crónica. QRS = Anchura del QRS >120 mseg. ‡Acl. Creatinina analizada como variable continua

RESULTADOS UNIDAD I.C. HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN FACTORES DE RIESGO INDPENDIENTES PARA MORTALIDAD CARDIOVASCULAR (REGRESIÓN DE COX) Variable RR IC 95% P HIPERTENSIÓN 2.382 1.166 4.866 0.017 EVP 2.517 1.154 5.491 0.020 QRS 2.638 1.329 5.234 0.006 Acl. Creatinina ‡ 0.985 0.971 0.999 0.032 EVP = Enfermedad vascular periférica. QRS = Anchura del QRS >120 mseg. ‡Acl. Creatinina analizada como variable continua

CONCLUSIONES (I) La IC y la IR por separado son patologías frecuentes que generan una alta morbilidad y mortalidad La presencia de ambos síndromes en un mismo paciente multiplica la morbimortalidad Deberíamos cambiar la metodología para detectar la IR en la IC: utilizar el FG basado en fórmulas como la de Cockroft-Gault en lugar de la valoración exclusiva de la creatinina La IR es unos de los factores de riesgo de mortalidad global y cardiovascular más importantes en la IC

CONCLUSIONES (I) En pacientes con IR avanzada la información terapéutica es escasa porque están excluidos de los grandes ensayos aleatorizados Estudios no aleatorizados y nuestros propios datos nos animan a utilizar bloqueantes y antagonias del SRAA ya que su utilización parece mejorar el pronóstico El uso de estos fármacos obliga a una dosificación más cuidadosa y a una vigilancia más estrecha por el riesgo de efectos secundarios