M. Paz-2011 UMG-Microbiología II DROGAS ANTIFÚNGICAS M. Paz-2011 UMG-Microbiología II

Mecanismo de acción de los antifúngicos Unión irreversible con Ergosterol Anfotericina B Inhibición de la síntesis de Ergosterol AZOLES Inhibición de la síntesis proteíca 5-Flucitosina Inhibición síntesis de componentes de la pared fúngica Caspofungina

ANFOTERICINA B

Anfotericina B Producida por Streptomyces nodosum. Mecanismo de acción Unión con el ergosterol de la membrana fúngica   permeabilidad de la membrana. Muy lipofílica: insoluble en agua a pH fisiológico Formas Desoxicolato Liposomas

Desoxicolato de Anfotericina B : Farmacología Los niveles sanguíneos no están influenciados por el fallo renal, hemodiálisis o hepático. Penetra poco las meninges y en el humor vítreo. Buena concentración pleural, peritoneal y articular. Se almacena en el hígado y en otros órganos y re-entra en la circulacion lentamente. La mayor parte de la droga es degradada in situ apareciendo muy poca en la bilis o en la orina. No se ha podido demostrar un valor clínico a la medición del nivel de AB en líquidos biológicos

Desoxicolato de Anfotericina B : Indicaciones Buena respuesta Histoplasmosis Blastomicosis Paracoccidioidomicosis Candidiasis Criptococosis Peor respuesta Coccidioidomicosis Esporotricosis extra-articular Aspergilosis Mucormicosis. Muy mala respuesta Cromoblastomicosis, micetoma y pseudallescheriasis

Desoxicolato de Anfotericina B : Toxicidad “Anfoterrible” Reacciones agudas (30-45 min tras infusión) Escalofríos, fiebre y taquipnea. (Premedicación: paracetamol, difenhidramina o meperidino) Nefrotoxicidad: Necrosis tubular aguda Vasoconstricción arteriolar, Pérdida de potasio y bicarbonato, Inhibición de la eritropoyetina Destrucción de las células tubulares renales

Desoxicolato de Anfotericina B : Toxicidad Alteraciones hidroelectrolíticas Hipopopotasemia. Acidosis tubular renal. Alteraciones hematológicas Anemia normocítico-normocrómica. Otras Flebitis (vía periférica) Naúseas, vómitos, anorexia.

LIPOSOMAS

ANFOTERICINAS LIPIDICAS Todas causan menos nefrotoxicidad. Menos reacciones febriles. Dosis óptima no establecida. No consenso definitivo en su utilización como tratamiento de primera línea. Indicaciones (FDA): Creatinina > 2,5 mg/dL Toxicidad grave o persistente refractaria a la pre-medicación. Progresión de la enfermedad después de la administración de 500 mg de desoxicolato.

5-Fluocitosina Análogo fluorinado de la citosina. Inhibidor síntesis proteica. Absorción desde el TGI: rápida y completa (cápsulas). En el LCR se alcanza 74% de la concentración sérica. Toxicidad (Con Anfotericina B) Leucopenia. Trombopenia. Enterocolitis. Indicaciones Candidiasis, criptococosis, cromomicosis (Droga de elección) ¡Usada sola favorece la aparicion de resistencias! Prácticamente siempre con Anfotericina B.

Azoles Inhiben síntesis de Ergosterol Atomos de N en anillo imidazólico 2  Imidazoles: Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol 3  Triazoles: Fluconazol, Itraconazol Menos impacto en la síntesis hormonal humana y menos hepatotoxicidad

Drogas antifúngicas Azoles Imidazoles Dos anillos nitrogenados Tópicos Triazoles Tres anillos Sistémicos Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol No interfieren en la síntesis humana de esterol Mejor perfil farmacocinético

Mecanismo de acción Inhibición de la enzima citocromo P450 α-esterol-desmetilasa Esta enzima está implicada en la vía biosintética del ergosterol (esencial en la membrana celular del hongo) Al inhibir esta enzima se logra una acumulación de metilesteroles sobre la superficie fúngica, lo cual inhibe el crecimiento del hongo. Triazoles han sido considerados como fungistáticos.

Triazol Indicación Dosis Fluconazol Vaginal candidiasis 150 mg una sola vez Candidiasis invasiva 400 mg IV c/24h then 400 mg PO día Criptococosis 400 mg día Profilaxia a ptes con quimio o radioterapia Itraconazol Aspergilosis 200 mg dos veces/día por 2 días. Después: 200 mg IV día por 2 semanas más 400 mg PO día Blastomicosis   Histoplasmosis Candidosis orofaríngea 200 mg día (solución) Onicomicosis (mano) 200 mg dos veces/día por 1 semana; dos cursos con un mes de por medio Onicomicosis (pie) 200 mg diario por 12 semanas

Voriconazole Aspergilosis invasiva 6 mg/kg dos veces diarias por 1 día Después: 4 mg/kg dos veces día (IV) Después: 200 mg dos veces día (oral) Candidosis esofágica 200 mg dos veces/día Posaconazole Profilaxia contra aspergilosis invasiva 200 mg tres veces/día Candidosis orofaríngea 100 mg dos veces/día (carga de primer día) luego 100 mg/día Tratamiento fallido o candidosis refractaria a fluconazol o itraconazol 400 mg dos veces/día

Ketoconazol Absorción oral variable. Requiere ácido gástrico. Indicaciones: Histoplasmosis y blastomicosis (no inmunocomprometidos). Paracoccidiomicosis. Coccidiomicosis diseminada no meningea. No es útil para la criptococosis. Toxicidad: Anorexia, nauseas, vómitos. Depresion dosis-dependiente de la testosterona serica y de la respuesta de cortisol estimulada por ACTH. Hepatitis

Fluconazol Absorción oral muy buena. Tras su ingestión > 80% puede encontrarse en la circulación. Concentraciones en LCR son 70% de las séricas. 80% eliminación urinaria. Formulaciones: tableta, suspensión e intravenoso

Fluconazol Indicaciones: Candidiasis esofágica (SIDA). Candidemia no neutropénicos, no severamente inmunocomprometidos: 400 mg/d x 10-14 días tras quedarse afebril Meningitis criptococócica. Profilaxis de la candidiasis durante la preparación para el transplante de médula ósea. En otros neutropénicos no está indicada como profilaxis. No cubre Aspergilosis ni Mucormicosis Menos eficaz que Itraconazol para Blasto, Histo y Esporotricosis

Efectos adversos del fluconazol Toxicidad al hígado Cefalea, náusea, vómitos, dolor abdominal y diarrea. Erupción en la piel. En tratamientos prolongados: cefalea, alopecia y anorexia Eosinofilia y elevación de AST Alopecia es reversible y dependiente de la dosis Hepatotoxicidad: necrosis (casos raros) Agranulocitosis, trombocitopenia Necrólisis epidérmica tóxica Su uso debe evitarse durante el embarazo: teratogenicidad

Itraconazol Absorción oral depende de la acidez gástrica  con alimentos y ácido Pobre penetración en LCR. Dudosa su utilidad en afectación de SNC. Metabolismo hepático. Prácticamente no eliminación urinaria Formulaciones: cápsulas, solución oral e intravenoso Indicaciones: Blastomicosis, Histoplasmosis, Candidiasis, Coccidioidomicosis, Esporotricosis, Pseudallescheriasis y algunos casos of Aspergilosis. Toxicidad: Naúseas, discomfort abdominal, hipokalemia, edema

Efectos adversos del itraconazol Náusea y vómitos Elevación de AST/ALT Hipokalemia y rash Hipertensión y edema. Hepatotoxicidad puede causar fallo hepático. Fallo cardíaco puede ser causado por un efecto inotrópico negativo. IV puede causar flebitis química Contraindicado en embarazo y lactancia

VORICONAZOL Triazol. Oral, i.v. Muchas interacciones. Indicación aprobada: aspergilosis invasiva y candida resistente a fluconazol. Indicaciones Aspergillosis Posiblemente fármaco de elección para Pseudallescheriasis. Fusarium Más activo que Fluconazol e Itraconazol para Candida glabrata y krusei

Efectos adversos del voriconazol Visión borrosa, fotopsias y cambios de color después de media a una hora después de la dosis (transitorios y reversibles). Hepatotoxicidad raramente letal Alucinaciones auditivas pueden ocurrir en menos de 5% de los pacientes. Erupción cutánea, queilitis y fotosensibilidad. Contraindicado en embarazo

CASPOFUNGINA Equinocandina. Inhibidor de la síntesis de glucanos de la pared fúngica (1,3--D-glucano) IV. Indicaciones Aspergilosis invasiva en pacientes sin respuesta o intolerantes a otros fármacos. Candidemia (fármaco de segunda elección detrás de los azoles)

Efectos adversos del posaconazol Perfil más favorable Malestar gastrointestinal Hepatotoxicidad menor Teratogénico

Resistencia a los antifúngicos Candica albicans es el hongo que ha mostrado mayor desarrollo de resistencia, sobre todo a fluconazol Está relacionada al uso previo de azoles. En infecciones severas, recurrentes y sistémicas (principalmente en pacientes con SIDA), se utiliza Anfotericina B cuando se demuestra resistencia.