Serotonina y Fármacos Antiserotonérgicos Dulce María Luna Cano

Serotonina (5-HT) Neurotransmisor en el Sistema Nervioso Regulador de la función del músculo liso (aparatos cardiovascular y digestivo) Regulador de la función plaquetaria

Localización y síntesis Células enterocromafines: - Tracto gastrointestinal Neuronas serotonérgicas del SNC Plaquetas Glándula pineal (precursor de la melatonina)

Acciones mediadas por su unión a diversos receptores de membrana Son receptores acoplados a proteína G 5-HT3 asociado a canal catiónico 4

Distintas aéreas del SNC. En las terminaciones nerviosas noradrenérgicas Pared de ciertos vasos 5-HT1A  Hipocampo, núcleos del rafe, septo y corteza. Median liberación de factores relajantes endoteliales 5-HT1B  Ganglios de la base, sustancia negra, y corteza

Antagonistas 5-HT1 Se han desarrollado antagonistas específicos 5-HT1A y 5HT1B/1D Se encuentran en fase experimental

5-HT2A: - En SNC (corteza y ganglios basales). - Tejidos periféricos, sobre todo, fibras musculares lisas (vasculares, traqueales, gastrointestinales y uterinas). - Plaquetas 5-HT2B  Tubo digestivo 5-HT2C  Plexos coroideos

Antagonistas 5HT2 KETANSERINA 5HT2A Actividad antihistamínica H1 y anti-α1 Vasodilatación e hipotensión (bloqueo de rec. 5HT2A y α1 RVP, presión de la art. Pulmonar y las presiones de llenado de ambos vent.(mayor diastólica) Taquicardia refleja

Mejora la microcirculación periférica Edad avanzada Act. Antiagregante plaquetaria Dilatación del músculo liso bronquial A- VO e IM D- Torrente sanguíneo (biodisponibilidad del 50% Tmáx entre .5 y 4 hrs) (semivida de 10 a 12 hrs) M- Hepático de primer paso elevado E- Renal 75% heces 25%

Uso terapéutico Rxs adversas HT esencial Toxemia gravídica (eclamsia) Úlceras cutáneas (pie diabético) Cefalea Vértigo Mareo Somnolencia Debilidad Náuseas Sed Rxs adversas

Antiserotonérgicos inespecíficos *Antipsicóticos atípicos (perfil mixto:antagonistas 5-HT2 Y dopaminérgicos) Tx esquizofrenia Antiserotonérgicos inespecíficos Clozapina Risperidona Quetiapina Olanzapina Ziprasidona *Antiserotonérgicos inespecíficos Ciproheptadina Metisergida Pizotifeno

Clozapina Antagonista de 5-HT2A/2C , afinidad a D1 Y D4 actividad bloqueante alfa-1 adrenérgica Sedación, relajación muscular, hipotensión, taquicardia refleja cambios en el trazado electrocardiográfico Elevada afinidad hacia los receptores muscarínicos, (efectos anticolinérgicos indeseables)

Depresor del sistema nervioso central Reduce el umbral convulsivo, convulsiones en el 10% de los pacientes tratados con las dosis más altas. A- VO D- Rápida y extensa, cruza la BHE M- Enzimas microsomales hepáticos CYP1A2 y CYP34A E- 6-33 hrs por orina y leche materna

Usos terapéuticos Esquizofrenia Desórdenes bipolares Temor y psicosis en la enfermedad de Parkinson Alteraciones del comportamiento (agitación, agresión, fobias)

Antiserotonérgicos inespecíficos *Antipsicóticos atípicos (perfil mixto:antagonistas 5-HT2 Y dopaminérgicos) Tx esquizofrenia Clozapina Risperidona Quetiapina Olanzapina Ziprasidona *Antiserotonérgicos inespecíficos Ciproheptadina Metisergida Pizotifeno

Antiserotonérgicos inespecíficos Bloquean la acción de la serotonina sobre 5-HT1, 5HT2 Actividad diferente sobre receptores del SNC Y SNP Espectro de afinidad variable(5-HT1, 5HT2) Agonistas parciales y actividad intrínseca Afinidad por otros receptores y act. Intrínseca (agonistas parciales)

5HT1 5-HT2 5-HT7 HT1 α-1 DA AC Ciproheptadina + +++ ++ ++++ LSD Metisergida Mianserina Pizotifeno Risperidona

Ciproheptadina Fármaco antihistamínico y antiserotonérgico Estimula el apetito (promueve la act. Del hipotálamo) Hormona del crecimiento Acción sedante

Rxs adversas de los antihistamínicos Efecto secante sobre la mucosa nasal (antimuscarínica) Bloquea las respuestas de la musculatura lisa vascular e intestinal A- VO o parenteral D- Torrente sanguíneo 8hrs M- Hígado por glucuronidación E- Renal metabolitos

Usos terapéuticos Como antihistamínico (rxs alérgicas) Estimular el apetito Controlar el síndrome de dumping postgastrectomía (pesadez y llenado del estómago, calambres abdominales, náuseas, vómitos y/o diarrea, taquicardia, hipotensión, sudoración, debilidad, sensación de calor, hipoglucemia, sudoración, ansiedad, temblor) . Cefaleas vasculares

Metisergida Alcaloide ergótico derivado el ácido lisérgico Afinidad variable por receptores (5-HT2) Agonista parcial dependiendo del receptor que se considere

5HT1 5-HT2 5-HT7 HT1 α-1 DA AC Ciproheptadina + +++ ++ ++++ LSD Metisergida Mianserina Pizotifeno Risperidona

Vasos arteriales (constricción) Útero vasodilatador SNC ocupa ambos tipos (imita y bloquea) predominando el bloqueo 5HT2 Como agonista parcial (antijaquecosa) Vía oral Semivida de 2-7 hrs. RXS ADVERSAS Digestivo: pisosis, náuseas y vómitos, diarrea o estreñimiento. Vascular: parestesias y calambres musculares (vasoconstricción) Neurológico: inestabilidad, mareo, confusión, excitación, somnolencia y rxs psicóticas. Fibrosis inflamatoria: pleuropulmonar, retroperitoneal, endocardio y coronarias.

Usos terapéuticos Profilaxis de la migraña CONTRAINDICACIONES Úlcera péptica Embarazo Enfermedades vasculares Cardiopatía isquémica Tromboflebitis

Pizotifeno Semejante a la cirpoheptadina y los antidepresivos imipramínicos Acciones antiserotonínicas y antihistamínicas, ligera act. Anticolinérgica Agonista parcial sobre 5HT

A- TGI lenta e incompleta (5-7hrs) D- Fijac. A proteínas 89% USO TERAPÉUTICO Estimular el apetito Antimigrañoso Aumenta el apetito Act. Antimigrañosa A- TGI lenta e incompleta (5-7hrs) D- Fijac. A proteínas 89% M- Hepático E- Renal RXS ADVERSAS Somnolencia Náuseas Vómitos Taquicardia Boca seca Mareos

Antagonistas 5-HT3 Antagonistas 5-HT3 ZACOPRIDA METOCLOPRAMIDA ONDASETRÓN GRANISETRÓN TROPISETRÓN PALONOSETRÓN

(Zona quimiorreceptora Metoclopramida Metoclopramida INDICACIONES: Tx. Reflujo gastroesofágico, Esofagitis Hernia hiatal Gastritis y gastroparesia Náusea y vómito (quimioterápicos, radioterapia y cobaltoterapia) Tratamiento coadyuvante en la radiografía gastrointestinal Disminuye las molestias de la endoscopia. 5-HT3 CENTRALES (Zona quimiorreceptora del área postrema) PERIFERICOS Aferencias vagales Del TGI alto

A Oral, parenteral e intranasal D Máx. Niv. plasmáticos en 2 hrs. Biodisponibilidad 80%. IV efectos en 1-3 min. IM efectos a los 10-15 min. M En forma de conjugado con sulfatos o ácido glucurónico. E orina en forma de conjugado 85% orina y 5% heces. Semi-vida de eliminación, entre 3 y 6 horas Rxs. Adversas SNC: Cansancio, fatiga y lasitud; insomnio, cefalea, confusión, mareos. Motores: Ansiedad, insomnio, incapacidad para permanecer sentado. Rxs. Endocrinas: Galactorrea, amenorrea, ginecomastia, retención de líquidos secundaria a la elevación transitoria de aldosterona. Rxs. GI: Náusea, diarrea primaria. Rxs. Renales: Frecuencia urinaria e incontinencia. CONTRAINDICACIONES: Pacientes hipertensos aumenta catecolaminas

Interacciones: Aumenta la absorción de otros fármacos en el intestino delgado, como el paracetamol, la aspirina, el diazepam o la tetraciclina. Afecta la biodisponibilidad de algunos fármacos como la atovaquona, o la digoxina, otros fármacos que se absorben el estómago. El alcohol puede incrementar los efectos depresores sobre el sistema nervioso central. Puede afectar los niveles de glucosa en sangre de los diabéticos.

Ondansetrón (Zofran) Mecanismo: Antagoniza los efectos eméticos de la serotonina tanto periférico (terminales del nervio vago) como central (quimiorreceptores de la zona de la emesis en el área postrema). No antagoniza los receptores D, no tiene efectos adversos extrapiramidales de la metoclopramida. Uso terapéutico: prevención y Tx de náusea y vómito por quimioterapia y postoperatorio.

Efectos Colaterales: hipotensión bradicardia angor pectoris Broncoespasmo insuficiencia respiratoria leve Convulsiones Constipación disfunción hepática visión borrosa hipokalemia A- IV D- VMP 3-4 hrs cruza la barrera placentaria. Efectos-30 min; efecto máximo: variable de 12-24 hrs. M- Hepático E-Leche materna, orina