Variabilidad Genetica Mutaciones Dra. Mary Dominguez

Mutaciones Cambio en la secuencia de DNA Originan variabilidad genética Afecta: Células somáticas Células Germinales

Mutaciones cromosómicas Número y estructura Detección microscópica Mutaciones génicas Exclusiva de un gen No detección microscópica

Mutaciones Genicas Sustituciones Deleciones e Inserciones Duplicaciones Mutaciones en el sitio de ensamblaje Inserción de transposones Repeticiones expandidas

Sustituciones silenciosas Sentido erroneo Sin sentido

Deleciones e inserciones Ganancia o perdida de uno a mas pares de bases Ganancia o perdida de un AA en una proteína Nocivas Mutación de cambio del marco de lectura Deleciones o inserciones no múltiplo de 3 Modificación de codones sucesivos

Duplicaciones Sensibilidad de Dosis Enfermadad de Charcot-Marie-Tooth Enf. SNP  atrofia progresiva distal extremidades Duplicación 1.5 millones bases Cromosoma 17 Gen PMP-22 Desmielinización PMP-22 Deleción Parálisis por presión hereditaria Mutación puntual Sx. Dejerine-Sottas Sensibilidad de Dosis

Mutacion en el Promotor Afinidad de ARN polimerasa Produccion de ARN Menor produccion de la proteina Codon determinacion Promotor UTR UTR Codon de iniciacion Region Codificadora

Mutaciones del Sitio de Ensamblaje En uniones intron-exon Altera las senales de ensamblaje para la excision del intron En: GT del sitio dominante 5’ AG del sitio receptor 3’ “Sitios de ensamblaje ocultos” Codon de Terminacion Promotor exon UTR UTR exon Codon de iniciacion Region Codificadora

Inserción de transposones Secuencia DNA pueden producir copias de si mismas Inserción de copias en otras localizaciones cromosómicas Elementos móviles Produce cambio del marco de lectura

Repeticiones expandidas Repeticiones de codones consecutivas Incremento de repeticiones  enfermedades genéticas GCAGCAGCA… (normal 20-30) Enfermedad Secuencia repetida Localizacion de expansion Huntington CAG Exon Distrofia Miotonica CTG UTR 3’ Ataxia de Fridreich GAA Intron Sindrome del Cromosoma X fragil CGG UTR 5’

Mutación: Consecuencias moleculares Ganancia de función de un producto proteico Proteína nueva Sobre expresión Expresión inadecuada Trastornos dominante Perdida de función de un producto proteico Trastornos recesivos Haplonsuficiencia Mutación perdida 50% de función 50% restante insuficiente para función normal Trastorno dominante Dominancia negativa Producto proteico funcional que inhibe proteína normal

Causas de mutación Mutaciones Espontaneas Durante replicación DNA Inducidas Múgatenos Radiaciones ionizantes Radiaciones no ionizantes Bases analogas Sustancias quimicas

Enfermedad de Huntington (HD) Desorden de poliglutamina Expansión inestable CAG (Ac. Glutámico) Repeticiones >40 (nl 26) Gen Huntingtina A > # de repeticiones, aparición clínica mas temprana Neuropatología: Degeneración corteza cerebral

Enfermedad de Huntington (HD) Herencia dominante Dominancia intermedia Edad variable de aparición Anticipación Transmisión paterna Penetrancia dependiente edad (según repeticiones) Premutaciones 29-35 CAG

Enfermedad de Huntington

Enfermedad de Huntington (HD) Fenotipo Anormalidades motoras Corea Distonía Cambios de personalidad Perdida gradual del conocimiento Muerte

Distrofia Miotónica (DM) Expansión inestable CTG (3’ UTR) Repeticiones >50 (nl 5-30) Gen DMPK Gralm. transmisión materna Penetrancia incompleta Anticipación Permutación 38-54 CTG Herencia autosómica dominante

Distrofia Miotónica (DM) Fenotipo: Atrofia musc. Faciales “Cara en cuchillo” Miotonia Distrofia muscular Hipogonadismo Diabetes Cataratas Cambios EEG

Ataxia de Friedreich Expansión inestable Herencia autosómica recesiva AAG (intrón) Repeticiones >100 (nl 7-34) Gen FRDA Frataxina Proteína mitocondrial Metabolismo del hierro Herencia autosómica recesiva Gralm. transmisión materna

Ataxia de Friedreich Fenotipo Inicio infancia Incoordinación mov. extremidades Dificultad habla Hipo o arreflexia Alteración vibración y posición Cardiomiopatía Escoliosis Deformidad pie

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Duplicación del gen PMP22 Proteína integral de membrana Compactación de mielina? Dominancia negativa Sobreexpresión Polineuropatía periférica desmielinizante

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Herencia autosómica dominante*** Heterogeinicidad genética Dependiente de dosis Penetrancia completa ***variable

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Fenotipo Debilidad y atrofia distal Alteraciones sensoriales Alteración marcha Pie gota Deformidades pie Pérdida del equilibrio Hipo o arreflexia

Ya casi…..