Gammapatías monoclonales Morales S Denys, Moreno B Alejandro

Estructura de inmunoglobulinas Glucoproteínas que migran a la región gamma del corrimiento electroforético y poseen actividad de anticuerpo. Inmunoglobulina: dos cadenas pesadas (H) y dos ligeras (L). 5 clases: difieren de la secuencia de aminoácidos en la cadena pesada. IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. 4 subclases de IgG 2 subclases de IgA

Estructura de inmunoglobulinas IgG – Monómero – 150k daltones Respuesta inmunológica secundaria Formación de anticuerpos precipitantes, anticuerpos que neutralizan virus hemaglutininas, hemolisinas y activadores de la vía clásica del complemento.

Estructura de inmunoglobulinas IgA – Dímero – 180k daltones Epitelio de aparato respiratorio y digestivo. Primera línea de defensa

Estructura de inmunoglobulinas IgM – Pentámero – 900k daltones Respuesta inmunológica primaria IgD – Monómero – 140k daltones Superficie de linfocitos

Estructura de inmunoglobulinas IgE – Monómero – 200k daltones Cantidades ínfimas en suero Reacción de tipo reaginico. Fija a receptores de mastocitos y basofilos, mediador de las reacciones alérgicas.

Conceptos de policlonalidad y monoclonalidad Proteínas del suero pueden separarse por sus diferencias de pesos y cargas cuando se someten a un campo eléctrico. Muestra en un medio de soporte, corriente eléctrica, tiempo.

Conceptos de policlonalidad y monoclonalidad Tinción del medio de soporte. Densitometría Silueta: electroforograma de proteínas Fracciones proteicas del suero: albumina, globulina ɑ1, globulina ɑ2, β y ɣ. Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Conceptos de policlonalidad y monoclonalidad Estímulos antigénicos Diferenciación clonal Región ɣ Base ancha, densidad difusa y altura mediana. Aumento de diversas clonas Hepatopatias, lupus eritematoso generalizado e infecciones crónicas. Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Conceptos de policlonalidad y monoclonalidad Expansión neoplásica de una clona B: Inmunoglobulina idéntica: carga igual y motilidad electroforética homogénea y simétrica Banda Monoclonal: Pico alto, base estrecha y de gran densidad. Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Clasificación de las gammapatías monoclonales Malignas Mieloma múltiple: IgG, IgA, IgM, IgD IgE y de cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones) Leucemias de células plasmáticas Mieloma no secretor Plasmocitoma: Óseo solitario Extramedular, solitario y múltiple Enfermedades linfoproliferativas malignas Macroglobulinemia de Waldeström Linfoma Maligno Enfermedades de cadenas pesadas: ɣ, ɑ, δ, μ Amiloidosis: Primaria Con mieloma De significado indeterminado Benignas, IgG, IgA, IgM, IgD e, infrecuentemente, de cadenas ligeras o cadenas pesadas ɣ) Asociadas a neoplasias de células no productoras de proteínas monoclonales Gammapatía biclonales

Conceptos de policlonalidad y monoclonalidad Gammapatía monoclonal: alteración en la producción de inmunoglobulinas con aumento en una de sus clases especificas Gammapatía policlonal: alteración en producción de inmunoglobulina por aumento de más de una clase. McKenzie, Shirlyn B et al. Hematología clínica2, a ed. México: Editorial El Manual Moderno, c2000

Mieloma múltiple Etiología desconocida Múltiples factores de riesgo Numero de casos ha aumentado Estados Unidos, mieloma múltiple es el 10% de todas las enfermedades hematológicas malignas. México 3.7% IgG en el 53% de los casos, IgA en el 25%, e IgD e IgE en menos del 3% Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Patogenia Proliferación incontrolable de las células plasmáticas: Desplazamiento del tejido hematopoyético de medula ósea Destrucción de huesos Deficiencias inmunológicas Sobreproducción de inmunoglobinas que origina hiperviscosidad de sangre, crioglobulinemia, amiloidosis. Excreción de cadenas ligeras por el riñón. Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

70%. Manifestaciones óseas: Cuadro clínico Padecimiento de la edad adulta Periodo asintomático de duración variable. 70%. Manifestaciones óseas: Dolor, deformaciones y fracturas patológicas. Disminución de la estatura Osteoporosis generalizada Lesiones osteolíticas sin esclerosis peritumoral, huesos de cráneo. Aplastamientos vertebrales Fracturas en huesos largos Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Cuadro clínico 2-10% presencia de tumores óseos solitarios, con aspecto quístico. Manifestaciones neurológicas de tipo radicular, paraplejias y dolor de tipo ciático: compresión 50% insuficiencia renal. Eliminación de proteína de Bence- Jones Neurotóxicos y urografía excretora no recomendados Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Cuadro clínico Sx de hiperviscocidad Mielomas IgA Hemorragias, en mucosas Trastornos visuales Manifestaciones neurológicas Distención de venas y lechos capilares, edema periférico. Disnea e insuficiencia cardiaca congestiva Manifestaciones hemorrágicas se deben a plaquetopenia. Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Hallazgos de laboratorio El estudio electroforético nunca debe omitirse. Tiene mucha importancia en el Dx para identificar el componente monoclonal de sangre u orina Anemia de grado variable Normocítica Normocrómica Extendido de sangre Tendencia de los eritrocitos a agruparse en “pilas de moneda” o “rouleaux” Linfocitos inmaduros y células plasmáticas anormales > 2,ooo x mm3 - leucemia de células plasmáticas Biopsia de médula ósea Infiltración de celulas plasmaticas > 15% de apariencia maligna (multinucleadas y grandes nucleolos) EGO Proteinuria (proteína de Bence-Jones) Sedimento urinario – cilindros hialinos, células del epitelio tubular Hiperuricemia e hipercalcemia – traducen la destrucción de huesos Elevacion de nitrógeno ureico y creatinina – IR Este fenomeno y La eritrosedimentación acelerada se debe a hiperproteinemia. 75% de los pacientes con mieloma Un estudio de MO (-) no excluye el Dx , puesto que la médula se afecta en forma local El estudio inmunoelectroforético de suero y orina complementa el examen electroforético y permite ratificar el Dx, así como clasificar la variedad inmunológica del mieloma Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Diagnóstico Clínica y laboratorios Sospecha de la enfermedad CH completa Mielograma y biopsia de MO Electroforesis de proteínas del suero Inmunofijación en el suero Cuantificación de inmunoglobulinas en el suero Cuantificación de las proteínas urinarias Electroforesis de proteínas de la orina Inmunofijación en orina de 24 hrs concentrada Radiografía de cráneo y huesos largos Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Diagnóstico Otros estudios de laboratorio útiles Determinación de microglobulina β2 Sus niveles se incrementan en proporción a la masa tumoral y contribuyen a establecer el pronóstico Pruebas de funcionamiento renal y viscosidad del suero Viscosidad del suero: Deberá practicarse cuando los niveles del componente monoclonal, en los casos de los mielomas IgG e IgA > 4.0 g/dl o de IgM > 3.0 g/dl El Sx de hiperviscosidad rara vez ocurre por debajo de 4 centipoises INTERNATIONAL MYELOMA FOUNDATION - http://www.myelomala.org/faq.php

Diagnóstico diferencial Gammapatía monoclonal de significado indeterminado Componente monoclonal < 3 g/dl < 7% de plasmocitos en MO Ausencia de anemia, lesiones osteolíticas, proteína monoclonal en orina y cifras normales de albúmina en sangre Se requiere vigilancia periódica – 11% de los pacientes desarrollan, entre 5 y 8 años después, mieloma, macroglobulinemia o amiloidosis primaria Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Clasificación de la inmunoglobulina monoclonal Inmunofijación – se utiliza para conocer el tipo de cadena H o L de una inmunoglobulina monoclonal Técnica Matriz de agarosa para separar las proteínas del suero por electroforesis convencional de alta resolución Las cadenas H y L se precipitan mediante el empleo de sueros policlonales monoespecífico Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Clasificación de mieloma múltiple Sistema de estadiaje de Durie y Salmon masa tumoral baja masa tumoral elevada masa tumoral intermediaria INTERNATIONAL MYELOMA FOUNDATION – http://www.myelomala.org/faq.php

Clasificación de mieloma múltiple Debido a su complejidad, el sistema Durie-Salmon está siendo sustituido por el International Staging System (ISS) El ISS se basa en dos parámetros: las concentraciones en suero de las proteínas albúmina y ß2 microglobulina Las altas concentraciones en suero de ß2 microglobulina(ß2-M), una proteína que normalmente se suele encontrar en la superficie de las células, es un indicio fiable de que en el cuerpo hay gran número de células de mieloma. INTERNATIONAL MYELOMA FOUNDATION - http://www.myelomala.org/faq.php

Tto. Ideal – Trasplante de células hematopoyéticas autólogas Tratamiento “Es la enfermedad que mas avances terapéuticos ha desarrollado en los últimos años “ Tto. Ideal – Trasplante de células hematopoyéticas autólogas Pacientes que no se trasplantan Pacientes con quimioterapia a dosis altas con trasplante hematopoyético autólogo Después del auto-trasplante Talidomida Dexametasona Melfalán Aspirina Talidomida 1/día VO Dexametasona 1/sem VO o IV NO agentes alquilantes Talidomida (prolonga la duración de la remisión) En casos refractarios o recaídas Combinación de: Bortezomib Ciclofosfamida Melfalán o Doxorrubicina Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Vigilancia y prevención de infecciones Tratamiento “Alivio del dolor es un aspecto importante” Bifosfonatos Tto. De la enfermedad ósea Clodronato Se utiliza cada mes y parece tener menos efectos adversos que los bifosfonatos Diálisis Insuficiencia Renal Vigilancia y prevención de infecciones Plasmaféresis Hiperviscosidad Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana

Pronóstico Los mielomas NO tratados tienen una supervivencia corta, de 7 meses en promedio Pacientes con quimioterapia = sobreviven entre 2 y4 años con pocas o mínimas molestias También influyen La respuesta individual al tratamiento Velocidad de replicación de las células plasmáticas malignas Magnitud de la masa tumoral Respuesta inmunológica del paciente Presencia de complicaciones de la enfermedad IR ENSOMBRECE EL PRONÓSTICO Fundamentos de Hematología, G.J Ruiz Arguelles - 4ta edición. Editorial Panamericana