FISIOPATOLOGIA DEL PANCREAS ENDOCRINO Curso de Fisiopatología UCR - HSJD Dr. Francisco J. Bermúdez Cordero 2005

Tratamiento de la Dm Reto principal en el tratamiento de la Dm es alcanzar y mantener lo más cercano a normo glicemia. Se persigue evitar el desarrollo y la progresión de las complicacines de la enfermedad

Glicemia en ayunas vs postprandial Hiperglicemia postprandial se asocia más con eventos cardiovasculares fatales y no fatales que la hiperglicemia en ayunas

La compleja regulación de la glicemia postprandial La magnitud de las variaciones de la glicemia depende de múltiples factores: La composición de las comidas La acción de hormnas gastrointestinales y de enzimas digestivas La secreción de insulina El incremento o la inhibición de la producción hepática de glucosa La captación periférica de glucosa

Balance energético Es la relación entre la ingesta y el consumo de energía La ausencia de balance energético puede resultar en el desacoplamiento entre ingesta de calorías y consumo calórico. Se ha propuesto que señales originadas en el tejido adiposo pueden actuar a nivel del cerebro disminuyendo el apetito

Pancreas endocrino Plan de la clase Anatomía funcional del páncreas endocrino Síntesis y secreción de insulina Efectos fisiológicos de la insulina Glucagón Otros

PANCREAS - 1 Glándula de secreción mixta constituída por 2 tipos diferentes de tejidos Tejido exocrino Más abundante Con conducto que desemboca en el duodeno Produce líquido ambarino que contiene enzimas digestivas

PANCREAS - 2 Secreción endocrina circunscrita a los islotes de Langerhans (1869) Islotes de Langerhans representan solo el 2 % del tejido pancrático pero reciben 10 a 15 % del flujo sanguíneo pancreático

PANCREAS -3 Inervado por neuronas que modulan la secreción de insulina y glucagón Simpáticas Parasimpáticas Señales nerviosas Secreciones endocrinas son importantísimas en la regulación de la glicemia

Tejidos endocrinológicos Hormonas que produce INSULINA GLUCAGON OTRAS SOMATOSTATINA UNA VARIEDAD IMPORTANTE DE PEPTIDOS DE DIFERENTES ORIGENES Y FUNCIONES…

…Tejidos endorinológicos Ghrelina (mucosa gástrica y células pancreáticas no ) Circula ligadoa HDL Oxyntomodulina del proceso de proglucagón en las clulas L intestinales) Péptido YY (gasrointestinal Colecistocynina (parte alta del intestino delgado) Péptido semejante a glucagón Polipéptido Insulinotrófico dependiente de glucosa (intestino proximal)…

…Tejidos endorinológicos Amylina (Producido por las celulas , secretad junto con la insulina en respuesta a glucosa). Leptina (Tejido adiposo,hipotálmo, hipófisis, placenta, músculo esquelético,epitelio gástrico y mama. Aumenta en relación con el tejido adiposo y produce saciedad…

…Tejidos endorinológicos Adiponectina. (tejido diposo blanco) Sensibilizador a la insulina. Resistina. Factor esecífico del tejido adiposo Neuropéptido Y (neuronas del piso del tercer ventrículo) Estimula el apetito. Melanocortinas. (Derivan del proceso ipotalámico de la POMC) Regula apetito

Algunos aspectos de la anatomía e histología pancreáticas La sangre venosa drena directamenteante al hígado por la vena porta Tres tipos principales de células en el páncreas endocrino que sintetizan, almacenan y secretan  Glucagón  Insulina  Somatostatina Además F Polipéptido pancreático

Localización de las células pancreáticas Células  y  se localizan en la periferia Células  son más centrales Representan  6 % del total

Contenido de las células del pancreas endocrino Gránulos secretorios en el citoplasma Componentes intracelulares usuales Retículo endoplásmico rugoso Complejo de Golgi Microtúbulos

Histología del páncreas ()

Histología del páncreas

Regulación de la glicemia La glucosa es sustrato energético vital ya que el SNC depende casi enteramente de ella Neuronas: muy poca reserva de glucógeno Cerebro no concentra glucosa Requiere proteina transportadora de glucosa (GLUT)

Regulación de la secreción de insulina Concentración de glucosa La estimulación de la secreción descarga más proinsulina que insulina es el principal regulador Glucosa es transportada a la célula  por la proteína GLUT 2 Fosforilada por la glucocinasa Metabolizada

Proceso de secreción de insulina No enteramenta aclarado Activación por via de traducción del RNA Señales mitocondriales Cierre de canales de K sensibles a ATP Ingreso de Ca al citoplasma de la célula 

Secreción de insulina Gen que codifica insulina se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 Pro insulina: cadena de 86 aminoácidos (AA) Separación del peptido conector o Péptido C (PC)  molécula de doble cadena de 51 AA: insulina

Proinsulina  Insulina

Secreción de insulina - 2 Proinsulina e insulina en gránulos de almacenaje Estimulación de secreción descarga cantidades equimolares de insulina y de PC y pequeñas cantidades de pro insulina a la porta para metabolismo en el hígado Péptido C es poco metabolizado en el hígado PC es el marcador más preciso de la secreción endógena de insulina

Secreción de insulina - 3 Estimulada por aumento de la glicemia Curva bifásica Insulina pre formada y neoformada Magnitud de la descarga depende : del grado de hiperglicemia De la vía de acceso de la glicemia

Respuesta a glucosa VO Mejor respuesta insulínica si se administra glucosa por VO que por IV debido a: Secreción de péptidos intestinales amplificadores de la respuesta: “Glucagon like I” Polipéptido gástrico inhibidor

Curva bifásica de la secreción de insulina

Eventos post secreción de insulina Secretada a la porta 50 % removida en el primer paso por el hígado Concentración de insulina en la vena porta es 2 a 4 veces más alta que en la circulación periférica Trascendencia para el tratamiento insulínico

Acción de la insulina En tejidos blanco a través de receptores específicos en: Hígado Músculo Adipocito

Receptor de insulina Heterodímero compuesto por: Dos cadenas  Puentes disulfúricos

Receptor de insulina

Sub unidades alfa Extracelulares Sitios de ligadura de la insulina

Subunidades Beta Atraviesan la membrana celular Pueden ser fosforiladas en residuos en el citoplasma de: Serina Treonina Tirosina Actividad de proteincinasa en la sub unidad B es esencial para la función del receptor

Metabolismo celular de la glucosa - 1 Metabolizada por enzimas de la vía glucolítica Piruvato es un producto clave que ingresa en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) Metabolizado  varias moléculas de ATP La mayoría de las células pueden almacenar glucosa como glucógeno (glucogénesis) y pueden desdoblar glucógeno a glucosa (glucogenólisis)

Metabolismo celular de la glucosa - 2 Metabolizada  varias moléculas de ATP La mayoría de las células pueden almacenar glucosa como glucógeno (glucogénesis) y pueden desdoblar glucógeno a glucosa (glucogenólisis)

Metabolismo celular de la glucosa - 3 La glucosa 6 fosfatasa, indispensable para liberar glucosa a la circulación y solo está presente en hígado y músculo

Insulina y metabolismo de los lípidos Estimula síntesis de glucógeno por el hígado Si glucógeno hepático > de 5 % de la masa hepática Se suspende glucogenogénesis Aumenta la producción de ácidos grasos Facilita ingreso de glucosa al adipocito Estimula acumulación de grasa Hace que las células oxiden preferentemente carbohidratos en vez de ácidos grasos para proveer energía

Efecto de la insulina en los lípidos

Efectos de la insulina sobre los carbohidratos Facilita ingreso de glucosa a los tejidos blanco Estimula formación de glucógeno Disminuye la glicemia Al  la glicemia  secreción de insulina Reservas de glucosa en glucógeno proveen al cerebro de niveles constantes de glucosa

Efectos de la ausencia de insulina En ausencia de insulina, el hígado Suspende síntesis de glucógeno Se activan enzimas responsables de la glucogenólisis estimulada por La carencia de insulina Presencia de glucagón

Otros efectos de la insulina Estimula la captación celular de aminoácidos la permeabilidad de muchas células a Potasio Magnesio Fosfato

Padecimientos por deficiencia de insulina La Diabetes mellitus es un estado de deficiencia de insulina Puede deberse a Ausencia de producción de insulina Acción insuficiente de la insulina Hay dos tipos principales de Diabetes mellitus Dm tipo 1 Dm tipo 2

Diabetes mellitus tipo 1 También llamada Diabetes mellitus insulino dependiente (DMID) Se debe a destrucción de células  por destrucción principalmente autoinmune de las mismas Terapia de reemplazo insulínico (TRI) controla efectos del padecimiento Buen control  los efectos adversos a largo plazo

Diabetes mellitus tipo 2 Diabetes mellitus no insulino dependiente Inicia como síndrome de resistencia a la insulina TRI no suele ser necesaria Tratamiento con dieta, ejercicio, secretagogos y/o antihiperglicemiantes La toxicidad de la hiperglicemia y la hiperlipidemia  agotamiento del páncreas  TRI

Hipersulinemia Exógena Endógena Por secreción excesiva de inslina Usualmente de origen tumoral Produce caída precipitada de la glicemia El cerebro queda desprovisto de su principal fuente de energía

Glucagón Producido por las células  Péptido lineal de 29 aminoácidos Pro glucagón Proteólisis lo transforma en glucagón Proglucagón presente en el tracto GI se transforma en un pétido semejante a glucagón: enteroglucagón

Glucagón Importante enel mantenimientode la glicemia DLNs. Acción opuesta a la de la insulina Aumenta la glicemia

Efecto de la relación insulina/glucagón

Efectos del glucagón Estimula elevación de la glicemia Desdoblamiento del glucógeno hepático Activa la gluconeogénersis hepática Leve efecto de aumento de la lipólisis de trtiglicéridos en tejido adiposo

Efecto hiperglicemiante del glucagón

Control de la secreción de glucagón ESTIMULO Hipoglicemia Hiperaminoacidemia Convierte exceso de AA a glucosa vía gluconeogénesis Ejercicio. Mecanismo no está claro Ejercicio Depleción de glucosa

Control de la secreción de glucagón INHIBICION Por el efecto de la glucosa sobre las células  Insulina Somatostatina

Trstornos de secreción de glucagón Raros Glucagonoma. Carcinoma de células  Elevación de los niveles de glucagón Síndrome de adelgazamiento Lesiones cutáneas Secreción aberrante en Dm-1