REGULACIÓN DE LA CIRCULACIÓN SISTÉMICA

Gasto cardiaco (5 L/min) El gasto cardiaco bombeado por el ventrículo izquierdo se reparte a los distintos órganos a. cerebrales Cabeza, brazos a. coronarias Gasto cardiaco (5 L/min) a. hepática v. suprahepática v. porta a. mesentéricas a. renales Tronco, piernas

Cada órgano recibe flujo sanguíneo según sus necesidades metabólicas: porcentaje ml/min ml/min/100g Cerebro 14 700 50 Corazón 4 200 70 Bronquios 2 100 25 Riñones 22 1100 360 Hígado 27 1350 95 Portal 21 1050 Arterial 6 300 Músculo (reposo) 15 750 4 Hueso 5 250 3 Piel (ambiente frío) 6 300 3 tiroides 1 50 160 Glándulas adrenales 0 0.525 300 Otros tejidos 3.5 175 1.3

La presión arterial es constante, y el flujo a cada órgano se regula contrayendo o dilatando las arterias arteriolas 100 mmHg

Metabólicos Miogénicos Endoteliales Nerviosos Humorales MECANISMOS DE LA CIRCULACIÓN SISTÉMICA Metabólicos Miogénicos Endoteliales Nerviosos Humorales

REGULACIÓN METABÓLICA

Metabolitos vasodilatadores Las células del tejido liberan metabolitos que producen vasodilatación de las arteriolas arteriola Metabolitos vasodilatadores

La vasodilatación se produce muy rápidamente ejercicio Flujo sangúineo Hamann JJ, Valic Z, Buckwalter JB, and Clifford PS. Muscle pump does not enhance blood flow in exercising skeletal muscle. J Appl Physiol 94: 6–10, 2003.

Distintos factores pueden mediar la vasodilatación metabólica ADENOSINA H+ CO2 K+ hipoxia

El ácido láctico puede producir vasodilatación mediante los iones H+ o directamente mediante el lactato O2 GLUCOSA GLUCOSA Ácido láctico H+ Lactato- K+ Músculo liso GTP GMPc

La adenosina produce vasodilatación mediada por receptores ATP ADP AMP AMP adenosina Músculo liso ATP AMPc

Aumentos moderados de la concentración extracelular de potasio producen relajación del músculo liso Músculo esquelético K+ K+ 2K+ Músculo liso 3Na+

La importancia relativa de los factores metabólicos puede variar de un tejido a otro K+ adenosina

Puede existir sinergia entre varios factores metabólicos Skinner NS, Powell JW. Circ Res 20-21: I59-I67, 1967

Flujo sanguíneo activación La hiperemia funcional consiste en que el aumento de metabolismo produce un aumento correspondiente del flujo sanguíneo Flujo sanguíneo activación

La hiperemia reactiva es una manifestación de los mecanismos de regulación metabólicos Flujo sanguíneo

La hiperemia reactiva es una manifestación de los mecanismos de regulación metabólicos Flujo sanguíneo

La hiperemia reactiva es una manifestación de los mecanismos de regulación metabólicos Flujo sanguíneo

La hiperemia reactiva es una manifestación de los mecanismos de regulación metabólicos Flujo sanguíneo

La hiperemia reactiva es una manifestación de los mecanismos de regulación metabólicos Flujo sanguíneo

REGULACIÓN MIOGÉNICA

MECANISMO MIOGÉNICO El fenómeno miogénico consiste en que el aumento de presión produce contracción del músculo liso vascular P ( P1 – P2) ( P1 – P2) F = F = R R William Maddock Bayliss (1860-1924)

MECANISMO MIOGÉNICO La contracción miogénica se acompaña de aumento de calcio Presión (mmHg) 40 mmHg 80 mmHg Ca2+ Diámetro (µm) R Schubert, D Lidington, and S Bolz The emerging role of Ca21 sensitivity regulation in promoting myogenic vasoconstriction Cardiovascular Research (2008) 77,8 –18

MECANISMO MIOGÉNICO El sensor del estiramiento puede ser un canal de la familia ENaC Matriz extracelular Na+ citoesqueleto Drummond HA, Grifoni SC, Jernigan NL. A new trick for an old dogma: ENaC proteins as mechanotransducers in vascular smooth muscle. Physiology 23: 23–31, 2008

MECANISMO MIOGÉNICO La contracción está mediada por varios mecanismos Transient receptor potential canonical (TRPC6) Transient receptor potential melastatin (TRPM4) Canal de calcio dependiente de voltaje Na+, Ca2+ Na+, Ca2+ TxA2 20-HETE UDP UTP Gq Na+ Ca2+ PLC G12-13 DAG PKC Ca2+ depolarización IP3 calmodulina Ca2+ (+) Kinasa de la cadena ligera de la miosina P actina miosina G Kauffenstein, I Laher, K Matrougui, NC. Gue ´rineau, and D Henrion Emerging role of G protein-coupled receptors in microvascular myogenic tone Cardiovascular Research (2012) 95, 223–23 Rho kinasa fosfatasa (-)

MECANISMO MIOGÉNICO La respuesta miogénica aumenta al disminuir el tamaño de las arterias capilares Contracción miogénica 100 presión

REGULACIÓN ENDOTELIAL

ISQUEMIA REPERFUSIÓN El endotelio es la capa de células que tapiza la luz de los vasos adventicia endotelio músculo liso

El endotelio libera un factor vasodilatador acetilcolina CONTRACCIÓN acetilcolina Robert F. Furchgott (1916-2009) Premio Nobel 1998 RELAJACIÓN

Factor endotelial RELAJACIÓN acetilcolina El endotelio libera un factor vasodilatador Factor endotelial RELAJACIÓN acetilcolina

El endotelio libera un factor vasodilatador CONTRACCIÓN acetilcolina

acetilcolina Óxido nítrico (NO) RELAJACIÓN ISQUEMIA REPERFUSIÓN El factor endotelial es Óxido nítrico (NO) RELAJACIÓN acetilcolina

La sintetasa de óxido nítrico está controlado por Ca2+ NO + CITRULINA calmodulina HEME NADPH L-arginina FAD O2 FMN Ca2+

Hay tres tipos de sintetasa de óxido nítrico Ca2+ Endotelial (eNOS) Ca2+ neuronal (nNOS) Ca2+ inducible (iNOS)

NO M3 CÉLULA ENDOTELIAL Ca2+ IP3 Ca2+ MÚSCULO LISO El óxido nítrico relaja el músculo liso a través del GMP cíclico acetilcolina M3 CÉLULA ENDOTELIAL Ca2+ NO sintasa endotelial IP3 NO Ca2+ GMPc Guanilato ciclasa GTP Retículo sarcoplásmico MÚSCULO LISO

NO3 NO ERITROCITO CÉLULA ENDOTELIAL El óxido nítrico dura unos pocos segundos Fe2+ Fe3+ NO NO3 Hemoglobina ERITROCITO CÉLULA ENDOTELIAL

El flujo produce una fuerza sobre la pared, denominada shear stress

∞ El flujo produce una fuerza sobre la pared, denominada shear stress Flujo / r3

El shear stress produce tensión en el citoesqueleto de las células endoteliales

El shear stress estimula la producción de óxido nítrico mediado por canales de potasio K+ Ca2+ NO

El aumento de flujo en una arteria produce vasodilatación NO

Esto puede producir vasodilatación en las arterias proximales Arteria de conducción arteriola metabolitos NO

También es posible que los cambios de potencial eléctrico se propaguen de unas células a otras metabolitos

Los eritrocitos pueden liberar óxido nítrico o ATP en respuesta a la hipoxia oxihemoglobina eritrocito NO2- hipoxia O2 NO3- G AMPc Adenil ciclasa deoxihemoglobina ATP NO P2Y NO S Kulandavelu, W Balkan, and JM Hare Regulation of oxygen delivery to the body via hypoxic vasodilation PNAS 112: 6254–6255, 2015

Prostaglandina sintetasa Los prostanoides son derivados del ácido araquidónico fosfolípidos vasodilatación Fosfolipasa A2 vasoconstricción Ácido araquidónico ciclooxigenasa Prostaglandina H2 tromboxano sintetasa Prostaglandina sintetasa Prostaciclina (PGI2) Tromboxano A2 vasoconstricción vasodilatación

El EDHF produce vasodilatación activando canales de potasio en el músculo liso Célula endotelial EDHF K+ HIPERPOLARIZACIÓN Músculo liso

ARTERIAS CORONARIAS DE CERDO La endotelina-1 es un péptido producido en las células endoteliales Lys-arg Lys-arg Preproendotelina (212 aminoácidos) Endopeptidasa específica para pares dibásicos Trp-val Proendotelina o endotelina grande (30 aminoácidos) Enzima convertidora de endotelina endotelina (21 aminoácidos)

ETB NO ETA ARTERIAS CORONARIAS DE CERDO La endotelina -1 es predominantemente vasoconstrictora, pero puede producir vasodilatación a través de endotelio en algunos casos Célula endotelial ETB prostaciclina Endotelina-1 NO ETA relajación contracción Músculo liso

REGULACIÓN NERVIOSA

Las fibras nerviosas vasculares están en la adventicia Fibra nerviosa media endotelio

T1 L3 Las fibras simpáticas inervan arterias y venas pero no capilares G. cervical superior G. cervical medio G. cervical inferior G. celíaco G. mesentérico inferior G. mesentérico superior arterias arteriolas venas

P2X  + Y1 Fibra nerviosa Célula de músculo liso Las fibras nerviosas simpáticas liberan neurotransmisores vasoconstrictores Fibra nerviosa ATP Noradrenalina Neuropéptido Y  P2X + Célula de músculo liso Y1 CONTRACCIÓN

Flujo sanguíneo cerebral (ml/min) Existe un tono vasoconstrictor simpático 1 min 100 Flujo sanguíneo cerebral (ml/min) 50 Fentolamina Intraarterial 1 mg

Flujo sanguíneo muscular Flujo sanguíneo cutáneo Las arterias del músculo esquelético tienen una inervación simpática vasodilatadora Flujo sanguíneo muscular Presión arterial Frecuencia cardiaca acetilcolina noradrenalina (receptores β adrenérgicos) Flujo sanguíneo cutáneo Blair DA et a.k, J Physiol (Lond) 148: 633-647, 1959

Algunos lechos vasculares tienen inervación parasimpática Cerebral Coronario Pulmonar Intestino Genitales externos G. pterigopalatino VII G. ótico IX X N. pélvicos

Las fibras nerviosas parasimpáticas liberan neurotransmisores vasodilatadores Fibra nerviosa VIP acetilcolina NO Célula de músculo liso RELAJACIÓN NO M3 Célula endotelial

PEPTIDÉRGICA SEROTONÉRGICA DOPAMINÉRGICA Algunos lechos vasculares pueden tener otros tipos de inervación PEPTIDÉRGICA Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) Sustancia P Neurokinina VASODILATACIÓN SEROTONÉRGICA DOPAMINÉRGICA

REGULACIÓN HUMORAL

VASODILATADORES VASOCONSTRICTORES La regulación humoral está mediada por factores circulantes VASODILATADORES Bradikinina Adrenomedulina Péptido atrial natriurético Adrenalina urocortina VASOCONSTRICTORES Angiotensina II Vasopresina

BRADIKININA bradikinina kininógeno Kallicreína tisular La bradikina produce vasodilatación y aumenta la permeabilidad vascular Se produce, entre otros tejidos, en las glándulas exocrinas

PÉPTIDO ATRIAL NATRIURÉTICO ADRENOMEDULINA Liberada en la médula suprarrenal Libera óxido nítrico e inhibe al SN simpático PÉPTIDO ATRIAL NATRIURÉTICO Liberado en la pared de la aurícula ante un estiramiento de la misma Vasodilatador y excreción renal de Na+ ADRENALINA Liberada en la médula suprarrenal UROCORTINA Es un péptido de la familia del CRH hipotalámico Produce dilatación de las arterias coronarias durante la isquemia

ANGIOTENSINA II VASOPRESINA Otros factores humorales son vasoconstrictores ANGIOTENSINA II Producida en el plasma por un enzima liberado en el riñón VASOPRESINA Producida en el hipotálamo y liberada en la neurohipófisis