TEMA 75 Farmacoterapia de ansiedad y el insomnio en atención primaria. Clasificación, indicaciones, mecanismo de acción, reacciones adversas y utilización terapéutica en atención primaria.

ANSIEDAD (I) La ansiedad puede corresponder a una situación emocional normal o trastorno psiquiátrico, dependiendo de su intensidad y de la su repercusión sobre la actividad de la persona. Cuando alcanza una dimensión tal que interfiere con el comportamiento de la persona, se considera patológica.

ANSIEDAD (II) La ansiedad puede ser secundaria a un trastorno psiquiátrico mayor o constituir una entidad cínica por sí misma. Alta prevalencia en la actualidad. Fármaco ansiolítico es el que, dosificado correctamente, alivia o suprime los síntomas de la ansiedad, sin producir, en lo posible, sedación o sueño.

INSOMNIO El insomnio es una alteración en la calidad y cantidad del sueño reparador. Puede presentarse como una dificultad para iniciar o mantener el sueño. Alta prevalencia en la actualidad. Fármaco hipnótico es aquel, dosificado correctamente, capaz de inducir sueño (lo más fisiológico posible).

CLASIFICACIÓN ANSIOLÍTICOS Benzodiacepinas: diazepam y otras. Difenilmetano: hidroxicina. Carbamatos: metocarbamol. Dibenzobicicloctadienos: amiptritilina. Azaspirodecanodionas: buspirona. Otros ansiolíticos.

CLASIFICACIÓN HIPNÓTICOS Benzodiacepinas. Fármacos relacionados con las benzodiacepinas. Barbitúricos solos y asociados. Aldehídos y derivados. Piperidindionas. Otros hipnóticos.

BENZODIACEPINAS (I) Son Los fármacos más utilizados para el tratamiento del insomnio y la ansiedad. Acciones principales: ansiolítica, hipnótica, anticonvulsivante, relajante muscular amnésica. Potencia: principio activo concreto, dosis y vía (atención primaria: vía oral). En general, todas son ansiolíticas a dosis bajas e hipnóticas a dosis altas.

BENZODIACEPINAS (II) Las principales diferencias entre ellas son de tipo farmacocinético: Velocidad de absorción gastrointestinal. Metabolismo hepático: metabolitos activos (uno o varios) o no activos. Eliminación corporal.

BENZODIACEPINAS (III) Las características farmacocinéticas condicionan: El inicio y la duración de los efectos farmacológicos. Determinan que unas benzodiacepinas (BZD) estén indicadas preferentemente como ansiolíticas o hipnóticas.

BENZODIACEPINAS MECANISMO DE ACCIÓN Las BZD se unen a lugares específicos (receptores benzodiacepínicos), asociados a los receptores A (ionotrópico) del GABA (principal neurotransmisor inhibitorio cerebral). Ello produce: Aumento de la conductancia del cloro  hiperpolarización de la membrana plasmática  disminución de la excitabilidad neuronal, causada por sustancias excitógenas, responsables de la ansiedad e insomnio.

RECEPTORES DE LAS BZD Los receptores predominan en el cortex frontal y en el sistema límbico. Tres tipos de receptores que explican las diferencias de comportamientos de las moléculas. Dependiendo de las interacciones con los receptores: agonista, agonista inverso, agonista parcial y antagonista.

CLASIFICACIÓN DE BZD (vida media plasmática) Consultar el cuadro.

CLASIFICACIÓN DZD (comentarios) Todas se absorben bien por vía oral. La velocidad depende de la liposolubilidad. Se unen a las proteínas plasmáticas en alta proporción. Atraviesan la barrera hematoencefálica. Metabolismo hepático dando metabolitos activos en algunos casos (variaciones según la edad y funcionamiento hepático).

CLASIFICACIÓN DE BZD (comentarios) Las BZD fluracepam (acción larga), flur-nitracepam (corta) y triazolam (ultracorta) se utilizan como hipnóticos. Los fármacos, relacionados con las BZD, zolpidem, zoplicona y zaleplon se utilizan como hipnóticos. El midazolam se utiliza como sedante preanestésico.

CLASIFICACIÓN DE BZD (comentarios) La tendencia actual es abandonar las BZD de acción larga a favor de las de acción corta (semivida de 10-12 horas para ansiolíticos; 4-6 horas para hipnóticos). Se consigue reducir los efectos sedantes y la somnolencia residual, al mismo tiempo que disminuye la variabilidad de respuesta en los mayores (menos metabolitos activos).

DEPENDENCIA A LAS BZD E uso prolongado puede producir (6-8 meses de tratamiento, dosis terapéuticas) dependencia y aparición de un síndrome de abstinencia. Cuadro de retirada: insomnio, ansiedad, pérdida de apetito y peso, temblor, vértigo, sudación, palpitaciones, espasmos musculares, trastornos de la percepción. Causa: alteración en los receptores BZD (agonista  agonista inverso).

INDICACIONES DE BZD: HIPNÓTICOS INSOMNIO: Conciliación: triazolam, zolpidem, zoplicona y zaleplon. Mantenimiento: fluracepam, flurnitra – cepam, quacepam. Despertar precoz: lormetacepam. Tratamiento de ansiedad e insomnio: diacepam.

INDICACIONES BZD: ANSIEDAD Ansiedad generalizada con o sin agora-fobia, trastornos fóbicos, trastornos mixtos ansiosos depresivos, prevención de la ansiedad en personas predispuestas. Fármacos: alprazolam (absorción muy rápida, acción corta, no da metabolitos activos; importante en los mayores), oxacepam, loracepam (similares, pero con absorción más lenta).

BENZODIACEPINAS: RAM Neurológicas: Sedación y somnolencia. Incoordinación motora y disminución de los reflejos. Alteraciones del sueño (patrón). Dependencia, tolerancia y síndrome de abstinencia. Craving (consumo de BZD de forma compulsiva ocasionalmente). Amnesia anterógrada (ultracortas). Reacciones paradójicas (agresividad, excitación).

Sobre diferentes órganos: BENZODIACEPINAS: RAM Sobre diferentes órganos: Hipersensibilidad a las BZD. Discrasias sanguíneas (agranulocitosis). Cambios en la salivación. Cambio de la líbido. Trastornos visuales. Incontinencia / retención urinaria.

BZD: CONTRAINDICACIONES Alergia a las BZD. Miastenia gravis. Insuficiencia respiratoria severa. Glaucoma de ángulo estrecho. Insuficiencia hepática. Intoxicación etílica aguda (adición SNC). Apnea del sueño (exacerbación). Primer trimestre del embarazo.

BZD: PRECAUCIONES Historial de drogodependencias. Insuficiencia renal (eliminación renal modificada; ajuste de dosis). Porfirias (alteración en el metabolismo hepático; aumento de porfirias). Fases últimas de embarazo (síndrome de abstinencia del recién nacido).

BZD: INTERACCIONES Farmacodinámicas: depresores SNC (al-cohol, opiáceos, antidepresivos, antihista- mínicos sedantes, neurolépticos, etc. Farmacocinéticas: - Inductores: fenitoína, fenobarbital. - Inhibidores: alcohol en gran volumen, anticonceptivos orales, eritromicina, cime-tidina, disulfiram, omeprazol, fluoxetina.

BZD EN LOS MAYORES En los mayores se da una mayor predis-posición a sufrir los efectos secundarios. Razones: Alteración en la biotransformación hepática con posible acumulación. La semivida del fluracepam puede duplicarse. Mayor sensibilidad farmacológica (alteración de la barrera BHE). Dosificación: mitad dosis que adulto joven.

Flumazenilo. Utilidad en casos de intoxicación. ANTAGONISTA DE BZD Flumazenilo. Utilidad en casos de intoxicación.

FÁRMACOS RELACIONADOS CON BZD: ‘HIPNÓTICOS-Z’ Zolpidem, zopiclona y zaleplon. Mecanismo de acción, características far-macológicas y efectos adversos, similares a las benzodiacepinas. Indicaciones: insomnio severo o incapaci-tante a corto plazo (4 semanas para zol-pidem y zoplicona y 2 para zaleplon).

BUSPIRONA (ansiolítico) Acción ansiolítica, similar a BZD. No tiene acciones hipnótica, miorrelajante ni anticonvulsivante. El mecanismo de acción no está ligado al GABA. No se ha descrito dependencia. No interacciona con alcohol, ni con otros depresores SNC.

BUSPIRONA (ansiolítico) Indicaciones: trastorno de ansiedad generalizado, especialmente si ha habido abuso de alcohol. RAM: mareos, nauseas, vértigo, cefalea, sudoración, parestesia. Inconveniente: lentitud en el inicio del efecto terapéutico (hasta dos semanas).

HIDROXICINA Antihistamínico con cierta acción ansiolí –tica. Indicaciones: pacientes con personalidad proclive a adicciones, alcohólicos, pacien-tes no respondedores a otros tratamientos.

OTROS FÁRMACOS Clormetiazol: hipnótico de semivida corta, con propiedades ansiolíticas y anticonvul-sivantes. Se debe usar en periodos cortos (una semana) y en medio hospitalario. Sus principales indicaciones on el delirium tremens y el síndrome de abstinencia alcohólica. Metacualona: hipnótico, antitusígeno, anti-histamínico, antiespasmódico.

ANTIDEPRESIVOS La utilización de algunos antidepresivos para el insomnio va en lento aumento. Algunos antidepresivos, con acción sedante (trazodona, amitriptilina, doxepina, mitarzapina) han demostrado eficacia en el insomnio asociado a depresión.

En todos los casos es importante la higiene del sueño.

BIBLIOGRAFIA Flórez J. Farmacología humana. Barcelona, Masson, 4ª edición, 2003. Catálogo Especialidades Farmacéuticas. Consejo General de Colegios de Farma-céuicos. Madrid 2007.