Protección Renal en el Paciente Diabético. Una obligación Dr. Fernando González F. Facultad de Medicina Universidad de Chile Hospital del Salvador

¿Por qué Preocuparnos de la Nefropatía Diabética? Falleció 4 de julio de 2003 Sospecha de Diabetes Mellitus total país y según sexo. ENS 2003,2009-10 y 2016-17 (1) “My first, My last, My everything…” DM-2 “recién diagnosticados” tienen microalbuminuria 6-18% (TODAY2, UKPDS3). Después de 10 a 15 años de enfermedad, 20-40% tendrá nefropatía diabética (ND). La ND es responsable del 35% de las causas de insuficiencia renal terminal4. Encuesta Nacional de Salud 2009-2010. www.redsalud.gov.cl/portal/url/.../99bbf09a908d3eb8e04001011f014b49.pdf UKPDS Group. BMJ 1998a;317:703-713. TODAY Study Group. NEJM 2012; 366: 2247-2256. Poblete H. Sociedad Chilena de Nefrología. XXXI Cuenta Anual de Hemodiálisis. 2011. (1) ENS 2016-2017. UKPDS Group. (2) TODAY Study Group. NEJM 2012; 366: 2247-2256. (3) BMJ 1998a;317:703-713. (4) Poblete H. SChNefrol. XXXI Cuenta Anual de Hemodiálisis. 2011.

Supervivencia relativa a 5 años (%)1 El pronóstico para los pacientes en diálisis es peor que para los pacientes con muchos otros tipos de cáncer Supervivencia relativa a 5 años (%)1 20 40 60 80 100 Cáncer de próstata Insuficiencia cardíaca Cáncer de tiroides Cáncer de mama Linfoma de Hodgkin Cáncer de vejiga Linfoma no hodgkiniano Cáncer de riñón Cáncer colorrectal Leucemia Diálisis a largo plazo Pacientes en diálisis con diabetes*2 Cáncer de páncreas Cáncer de estómago Cáncer de esófago Cáncer de pulmón Mieloma * Supervivencia ajustada a 5 años en otro estudio sobre la base de datos del Registro ERA-EDTA. Atrasentán es una droga en investigación. Ni la FDA ni otros organismos competentes han establecido su seguridad y eficacia. 1. Nordio M, Limido A, Maggiore U, et al; Italian Dialysis and Transplantation Registry. Survival in patients treated by long-term dialysis compared with the general population. Am J Kidney Dis. 2012;59(6):819-828. 2. European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association. ERA-EDTA Registry: Annual Report 2011. http://www.era-edta-reg.org/files/annualreports/pdf/AnnRep2011.pdf. Accessed July 1, 2014.

Natural History of Type 2 Diabetic Nephropathy Clinical type 2 diabetes Functional changes* Structural changes† Rising blood pressure Microalbuminuria Proteinuria Rising serum creatinine levels End-stage renal disease Cardiovascular death Onset of diabetes 2 5 10 20 30 Years * Kidney size ­, short-term GFR ­, long-term GFR . † GBM thickening ­, mesangial expansion ­, microvascular changes +/-.

¿Quién Puede Tener Nefropatía Diabética? Diabetes mellitus de >10 años de evolución Presencia de daño en otros órganos blanco Retinopatía proliferativa (DM 1) Neuropatía periférica (DM 2) Examen de orina Sin hematuria Albuminuria/Proteinuria (+) Ecografía con riñones de cualquier tamaño con cortezas hiperecogénicas

¿Quién Puede Tener Otra Nefropatía? Diabetes mellitus de <10 años de evolución Ausencia de daño en otros órganos blanco Examen de orina con hematuria glomerular Ausencia de albuminuria / proteinuria Rápido deterioro de la velocidad de filtración glomerular ¿Nefrólogo? ¿Biopsia Renal?

Intervenciones Terapéuticas Bloqueo del Eje Renina Angiotensina Aldosterona Tratamiento Hipertensión Arterial Control de la Proteinuria Control Metabólico Reducción del LDL Otros

El Bloqueo del eje RAA, respecto de otros fármacos que reducen la presión arterial …

Estudio BENEDICT: Prevención de Microalbuminuria Seguimiento (años) No. En riesgo Verapamil 303 234 210 202 189 181 174 134 98 Placebo 300 229 214 203 187 176 164 136 89 Trandolapril 301 254 237 224 207 198 188 149 104 6 12 18 24 30 36 42 48 5 10 15 Sujetos con Microalbuminuria (%) Placebo Verapamil Trandolapril p=0.01 Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51

Estudio IRMA 2: Menos Progresión de Micro- a Macroproteinuria 5 10 15 20 3 6 12 18 22 24 Seguimiento (meses) Sujetos (%) Control Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 14.9% 9.7% 5.2% IRMA 2 is a positive study, demonstrating a 70% risk reduction for the primary endpoint (prevention or slowing of progression to overt diabetic nephropathy), independent of the effects of irbesartan on systemic blood pressure. A clear dose response is observed in IRMA 2 for the primary endpoint.1 The irbesartan 150 mg group demonstrates a 39% relative risk reduction (RRR) vs. the control group (placebo in addition to other nonexcluded antihypertensive therapies) in the development of overt proteinuria (urinary albumin excretion rate [AER] > 200 g/min, or 300 mg/day, and an increase of urinary AER from baseline by at least 30%), p=0.08. The irbesartan 300 mg group demonstrates a highly significant 70% RRR vs. the control group, p<0.001. The Kaplan-Meier curves separate at the first visit (at 3 months) and continue to diverge. After adjustment for the baseline level of microalbuminuria and the achieved blood pressure during the study, the benefits of irbesartan in slowing progression to overt proteinuria are still present: RRR of 44% for irbesartan 150 mg vs. the control group (p=0.05); RRR of 68% for irbesartan 300 mg vs. the control group (p<0.001). 1 Parving et al, 2001a. Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345:870-878.

Brenner B, et al NEJM 2001; 345: 861 - 9

¿Cómo Evitar y Tratar la Hiperkalemia Asociada a IECA? Estime la VFG: Fórmulas de Crockoft, MDRD Discontinúe otras drogas que puedan ocasionar hiperkalemia Suspenda las sales potásicas y restrinja el K+ dietético Tiazida o furosemida (si VFG<30 ml/min) Bicarbonato sódico 25-50 mEq/d (1-2 cuch/d) IECA a dosis baja o cambie a un ARAII Control K+ en una semana No usar >25 mg/d espironolactona concomitantemente con IECA o ARAII y nunca si VFG<30 ml/min Si K+>5.5 mEq/L a pesar de lo anterior, suspenda el IECA o ARAII. Biff F. Palmer NEJM 2004; 351:585-592

Intervenciones Terapéuticas Bloqueo del Eje Renina Angiotensina Aldosterona Tratamiento Hipertensión Arterial Control de la Proteinuria Control Metabólico Reducción del LDL Otros

b-bloqueo Hidralazina Diuréticos Parving H-H, et al: Am J Kidney Dis 22:188, 1993

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS): Results Intensive glucose control reduces risk of Risk reduction p-value Any diabetes-related endpoint 12% 0.029 Diabetes-related deaths 10% 0.340 Microvascular endpoints 25% 0.010 Tight blood pressure control* with captopril- or atenolol-based therapy reduces risk of Any diabetes-related endpoints 24% 0.005 Diabetes-related deaths 32% 0.019 Microvascular endpoints 37% 0.009 * Mean blood pressure achieved: 144/82 vs 154/87 mm Hg. UKPDS Group. BMJ 1998: 317: 713 - 720

¿Cuánto Reducir la Presión Arterial? IM, AVE, Mortalidad CV /1000 pacientes/año Estudio HOT Subgrupo Diabetes 24.4 18.8 11.9 30 25 20 15 10 5 85 80 mmHg 90 Estudio ACCORD N total=4.733 The Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial (1998) demonstrated fewer CV events with tighter control of BP in patients with diabetes. Target goals and achieved levels of diastolic BP are depicted on the right of the slide. One objective of the HOT trial was to assess the optimum target diastolic BP in the treatment of hypertension. In the subgroup of patients with diabetes, there was a 51% reduction in major CV events in the target 80-mm Hg group compared with the target 90-mm Hg (P=0.005) group. Hansson et al. Lancet. 1998;351:1755-1762 Accord Group. NEJM 2010; 362:1575-1585 Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet. 1998;351:1755-1762.

Estudio EMPA-REG 7020 diabéticos tipo 2 aleatorizados a empaglifozina Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 16 28 52 94 108 80 122 66 136 150 164 178 192 206 40 4 mmHg 7020 diabéticos tipo 2 aleatorizados a empaglifozina o placebo. VFG ml/min Muerte CV 1245_0025final--01-1502--study-report-body. Table 15.2.4.3.5.3: 1 SBP (mmHg) change from baseline MMRM results over time − treated set (OC−AD) B Zinman, et al. NEJM 2015; 373:2117-2128 C Wanner, et al. NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa1515920

Intervenciones Terapéuticas Bloqueo del Eje Renina Angiotensina Aldosterona Tratamiento Hipertensión Arterial Control de la Proteinuria Control Metabólico Reducción del LDL Otros

Asociación de Microalbuminuria y Morbi- Mortalidad Cardiovascular en Diabéticos Tipo 2 Nisknen et al, 1993 Neil et al, 1993 Stehouwer et al, 1990 Stiegler et al, 1992 Patrick et al, 1990 Subtotal Macleod et al, 1995 Total 0.5 1 2 5 10 20 50 100 Odds ratios of CV morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes with microalbuminuria vs normoalbuminuria Dinneen SF, Gerstein HC. Arch Intern Med 1997;157:1413-1418.

Variación de Proteinuria al Sexto mes (%) RENAAL: La Reducción de la Proteinuria al 6° mes de Terapia Predice la Evolución de la Nefropatía Diabética Variación de Proteinuria al Sexto mes (%) Insuficiencia Renal Terminal D. De Zeeuw, et al. KI 2004; 65: 2309–2320

Intervenciones Terapéuticas Bloqueo del Eje Renina Angiotensina Aldosterona Tratamiento Hipertensión Arterial Control de la Proteinuria Control Metabólico Reducción del LDL Otros

Role of intensive glucose control in development of renal end points in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis intensive glucose control in type 2 diabetes. Siete estudios con 28.065 adultos seguidos por 2-15 años. ACCORD, ADVANCE, UKPDS, VADT. Microalbuminuria: Risk ratio, 0.86 [95% CI, 0.76-0.96] Macroalbuminuria: 0.74 [0.65-0.85] Duplicación de creatinina: 1.06 [0.92-1.22] ESRD: 0.69 [0.46-1.05] Muerte por causa renal: 0.99 [0.55-1.79] Coca SG, et al. Arch Intern Med. 28; 172(10):761-9

Estudio EMPA-REG Pacientes DM-2 >18 años, HbA1c <10%, >0 hipoglicemiante, con enfermedad CV (coronaria, cerebrovascular o vascular periférica), VFG>30ml/min (n=7.028) Empaglifozina o placebo. Evento combinado de muerte CV, IAM o AVE no fatales y hospitalizaciones por angina inestable. Seguimiento 3,1 años. HbA1c Empaglifozina <0,54% PA Empaglifozina 4 mmHg B Zinman, et al.NEJM 2015; 373:2117-2128

Empaglifozina y Progresión de la Nefropatía Diabética C Wanner, et al. NEJM 2016; 375:323-334

Mensajes Para Recordar

“My first, My last, My everything…” “ Bloquee el eje RAA Reduzca la PA, No olvide la dieta, glucosa lípidos, tabaco y...”

Caso Clínico: ADI Mujer de 68 años. Diabética tipo 2 de 8 años: Metformina 1700 mg diarios. HTA de 10 años. Hidroclororiazida 25 mg. Dislipidémica: Atorvastatina 10 mg. Peso: 60 Kg. PA: 140/85 mmHg. Diapasón (-) en tobillos. Resto OK. Hb 12,8 g/dL. Glicemia 110 mg/dL. HbA1c 8,1% Colesterol total/ HDL/ TG: 200/ 35/ 220 BUN 20 mg/dL. Creatinina 1,1 mg/dL Na/K/Cl 140/4,0/100 mEq/L Orina: Prot (-), Sedimento (-). MAU 200 mg/g

Preguntas I ¿Tiene enfermedad renal? Si afirmativo, ¿Qué enfermedad renal tiene? ¿Requiere ajuste de dosis o cambio de medicamentos dada la función renal? ¿Requiere de otras intervenciones terapéuticas? Si más de una intervención, ¿en qué orden? ¿Enviar al especialista?

Caso Clínico: ADI Prescripción: Diabetes: Metformina 1700 mg + Sitagliptina 100 mg. HTA: Hidroclororiazida 25 mg + Enalapril 10 mg. Dislipidemia: Atorvastatina 20 mg. Peso: 60 Kg. PA: 132/78 mmHg. Diapasón (-) en tobillos. Resto OK. Glicemia 100 mg/dL. HbA1c 7,5% Colesterol total/ HDL/ TG: 184/ 38/ 180 BUN 22 mg/dL. Creatinina 1,34 mg/dL Na/K/Cl 140/4,4/104 mEq/L Orina: Prot (-), Sedimento (-). MAU 140 mg/g

Preguntas II ¿Requiere ajuste de dosis o cambio de medicamentos dada la función renal? ¿Requiere de otras intervenciones terapéuticas? Si más de una intervención, ¿en qué orden? ¿Qué hacer con el alza de creatinina? ¿Enviar al especialista?