TALLER 2: EVALUACIÓN DEL RIESGO Profesor: Dra. Raquel Andrés (H. Clínico Lozano Blesa. Zaragoza) Tutor: Dr. González Santiago (H. San Pedro de Alcántara. Cáceres)

DOCUMENTOS DE CONSENSO EN CÁNCER HEREDITARIO. SEOM 2004 CRITERIOS CLÍNICOS DE CÁNCER DE MAMA / OVARIO HEREDITARIO Criterios de Alto Riesgo Un caso de cáncer menor o igual a 40 años. Diagnóstico de cáncer de mama y ovario en el mismo individuo. Dos o más casos de cáncer de mama, uno de los cuales es menor de 50 años o bilateral. Un caso de cáncer de mama menor o igual a 50 años o bilateral y un caso de cáncer de ovario en familiar de 1º o 2º grado. Tres casos de cáncer de mama y ovario (al menos un caso de ovario) en familiares de 1º o 2º grado. Dos casos de cáncer de ovario en familiares de 1º y 2º grado. Un caso de cáncer de mama en el varón y familiar de 1º o 2º grado con cáncer de mama u ovario. Criterios de Moderado Riesgo Dos familiares en primer grado si amos se han diagnosticado entre los 51 y 60 años Un familiar en primer y segundo grado si la suma de sus edades es menor o igual a 118 años.

ONCOGUÍA DEL CONSEJO Y ASESORAMIENTO GENÉTICOS EN EL CÁNCER HEREDITARIO. AATRM 2006 Familias de alto riesgo de cáncer de mama y ovario hereditario Tres o más familiares de primer grado afectos de cáncer de mama y/u ovario Dos casos entre familiares de primer/segundo grado: Dos casos de cáncer de ovario Un caso de cáncer de mama y otro de cáncer de ovario Un caso de cáncer de mama en el varón y otro de cáncer de mama/ovario Dos casos de cáncer de mama en menores de 50 años Un caso de cáncer de mama bilateral y otro de cáncer de mama (uno menor de 50 años) Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años Cáncer de mama y ovario en una misma paciente Cáncer de mama bilateral diagnosticado antes de los 40 años. Individuos de riesgo moderado de cáncer hereditario Familiares de primer grado de personas afectas de cáncer en familias con: Un caso de cáncer de mama entre 31 y 50 años Dos familiares de primer grado diagnosticadas de cáncer de mama a una edad entre los 51 y 59 años Un caso de cáncer de mama bilateral mayor de 40 años.

ALTO RIESGO RIESGO MODERADO RIESGO POBLACIONAL CLASIFICACIÓN DEL RIESGO PARA CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIOS.CÁCERES 2007 UN SOLO INDIVIDUO AFECTO DE CÁNCER DE MAMA UNILATERAL ≤ 30 AÑOS ENTRE 31 Y 50 AÑOS > 50 AÑOS BILATERAL ≤ 40 AÑOS > 40 AÑOS CA. MAMA + CA. OVARIO CA. MAMA EN VARÓN CA. OVARIO≤ 50 AÑOS DOS INDIVIDUOS AFECTOS DE CÁNCER DE MAMA U OVARIO (familiares de 1º ó 2º grado entre sí) CA. MAMA ≤50 AÑOS o BILATERAL+ +CA. OVARIO+ +CA. MAMA UNILATERAL > 50 AÑOS CA. OVARIO + CA. OVARIO CA. MAMA EN VARÓN + CA. MAMA / CA. OVARIO CA. MAMA BILATERAL + CA. MAMA 2 CA. MAMA EN ≤ 50 AÑOS 2 CA. MAMA AL – 1 ENTRE 51 y 60 EN > 60 AÑOS o SI FAM. 3º GRADO TRES Ó MÁS INDIVIDUOS AFECTOS DE CÁNCER DE MAMA U OVARIO Si un Ca. Ovario: al menos uno, familiar de 1º ó 2º grado con el resto Si sólo Ca. Mama: al menos uno, familiar de 1º grado con el resto Tres ó más casos que no cumplan los criterios anteriores ALTO RIESGO RIESGO MODERADO RIESGO POBLACIONAL

Criterios de Amsterdam I Tres familiares afectos de cáncer colorrectal, uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos. Al menos, dos generaciones afectadas. Al menos, 1 cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años. Poliposis excluida. Criterios de Amsterdam II Tres familiares afectos de cáncer asociado a CCHNP (colorrectal, endometrio, uréter o pelvis renal, intestino delgado). uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos.

Criterios de BETHESDA Individuos con cáncer en familias que cumplan criterios de Ámsterdam Individuos con dos tumores relacionados con CCHNP, incluyendo cáncer colorrectal sincrónico y metacrónico o cánceres extracolónicos asociados. Individuos con cáncer colorrectal y un pariente de primer grado con cáncer colorrectal y/o tumores extracolónicos relacionados con CCHNP y/o un adenoma colorrectal; uno de los cánceres diagnosticado antes de los 40 años. Individuos con cáncer colorrectal o cáncer de endometrio diagnosticado antes de los 45 años. Individuos con cáncer colorrectal derecho con formas histológicas poco diferenciadas (sólido/cribiforme) diagnosticado antes de los 45 años. Individuos con cáncer colorrectal con células en anillo de sello diagnosticado antes de los 45 años. Individuos con adenomas diagnosticados antes de los 45 años.

Criterios de BETHESDA REVISADOS CCR diagnosticado en un paciente < 50 años. CCR sincrónicos, metacrónicos, u otros tumores asociados al Sdr. de Lynch, independientemente de la edad. CCR con histología MSI-H en paciente < 60 años. Paciente con CCR y un pariente en 1º grado con tumor asociado a Sdr. de Lynch y con uno de los cánceres diagnosticado < 50 años. Pacientes con CCR con dos o más parientes de 1º ó 2º grado con tumor asociado a Sdr. de Lynch independientemente de la edad.

CASO 1 40 39 Ca. Ovario 64 67 Ca. Gástrico 60 37 (43) 46 Ca. Próstata (70) 71 Ca. Páncreas 55 65 Linfoma Ca. Colon 61 Ca. Mama 33

CASO 1 CUESTIONES: ¿Qué criterios clínicos cumple esta familia? ¿Realizarías estudio genético en este caso? ¿Qué gen estudiarías primero, BRCA1 ó BRCA2? ¿Podemos predecir la probabilidad de detectar una mutación?

CASO 1 CUESTIONES: Si el estudio genético fuera positivo, ¿a qué familiares estudiarías y en qué orden? ¿Qué riesgo y qué recomendaciones darías a los familiares portadores? 7. ¿Y en el caso de los no portadores? 8. Si el estudio genético fuera negativo, ¿qué riesgo y qué recomendaciones darías a los familiares?

RESULTADOS DEL ESTUDIO GENÉTICO SECUENCIACIÓN: Mutación tipo Frameshift en el exón 11 de BRCA2: c.5338_5341delAGAA, que provoca un codon STOP 1704 originando una proteína alterada.

CASO 1 40 39 Ca. Ovario 64 67 Ca. Gástrico 60 37 (43) 46 Ca. Próstata (70) 71 Ca. Páncreas 55 65 Linfoma Ca. Colon 61 Ca. Mama 33 Mutación que produce un codón STOP exón 11 de BRCA2: c.5338_5341delAGAA Ca. Próstata 60

CASO 2 42 48 12 18

CASO 2 ¿Cumple criterios de Amsterdan? ¿Tipo I o II? ¿Cuáles son las probabilidades de detectar una mutación en un gen MMR en esta familia?

% de detección de mutaciones Criterios clínicos Mutaciones hMLH1 y hMSH2 Amsterdam I 39 – 86 % Amsterdam II 5-50% El porcentaje de detección de mutaciones varía en función de los criterios que cumplen cada familia. Para aquéllas que cumplen los criterios más restrictivos de Ámsterdam iniciales, las posibilidade de detectar una mutación en los genes hMLH1 o hMSH2 oscila entre el 39% y el 86%; sin embargo, cuando los criterios que se completan son los de Ámsterdam modificados, el porcentaje desciende hasta el 5-50%. 15

CASO 2 42 48 12 18

CASO 2 Se han identificado dos portadores sanos en la familia, ambas mujeres de 42 y 48 años: ¿Qué riesgo tienen de desarrollar cáncer de colon? ¿Cuál es su riesgo de desarrollar otros tumores? La hija de 18 años se ha realizado el estudio genético directo y no presenta la mutación encontrada en su padre: ¿Cuál es su riesgo de cáncer de colon?

CÁNCERES ASOCIADOS Tipo de cáncer CCHNP Población general Colorrectal 80-82% 5-6% Endometrial* 50-60% 2-3% Gástrico 13% 1% Ovárico 12% 1-2% Intestino delgado 1-4% 0,01% Vejiga 4% 1-3% Cerebro 0,6% Riñón, pelvis 3% Tracto biliar 2% Aparte del cáncer colorrectal y de endometrio, el cáncer de intestino delgado es casi 100 veces más frecuente que en la población general, asimismo hay un incremento de la incidencia de otros tumores como los de ovario o los gástricos. Las familias que sólo presentan cáncer colorrectan son clasificadas clásicamente como CCHNP tipo I, mientras que las familias tipo II también presentan tumores extracolónicos. El útero es la localización extracolónica de cáncer más frecuente. Otras localizaciones incluyen estómago, ovario, riñones, vías urinarias, vías biliares, e intestino delgado. Más infrecuentemente, tumores cerebrales (sobre todo glioblastomas) y tumores de piel (queratoacantomas, adenomas sebáceos, adenocarcinomas sebáceos) que se designan de manera particularmente como síndromes de Turcot y Muir-Torre, respectivamente. No hay certeza de que el cáncer de mama ni el de próstata pertenezcan a este espectro de tumores. El riesgo de posibilidad de desarrollar cáncer colorrectal a lo largo de la vida en portadores de un defecto de reparación de bases desapareadas varía entre el 30-80%. El riesgo depende del género y del tipo de gen afectado. El riesgo registrado de cáncer de endometrio está entre un 30% y un 60%. El de padecer otros cánceres asociados es inferior al 10-15%. *Sólo en mujeres Chung DC. Ann Intern Med 2003;138:560-570 18

MODELOS PREDICTIVOS EN CMOH

Modelo Método Ventajas Limitaciones Empírico Regresión logística Rapidez Criterios de selección de familias Sensibilidad en el método de detección de mutaciones Couch (1) Manchester (2) Myriad II (3) De la Hoya (4) Tablas de prevalencia Prevalencia N pequeña en algunos grupos Tablas de prevalencia de Myriad (5) Genético Teorema de Bayes Evita la ambigüedad en la definición de la Hª familiar Prevalencia y penetrancia pueden ser modificados Exige más tiempo BRCAPRO: Se basa en la existencia de 2 genes de alto riesgo BRCAPRO (6) BOADICEA (7) Couch FJ. NEJM 1997; 336 (20):1409-15. Evans DG. J Med Genet 2005;41:474-80. Frank TS. J Med Genet 1998;16(7):2417-25. De la Hoya. Int J Cancer 2002; 97:466-71. www.myriadtest.com/provider/brca-mutation-prevalence.htm www.swed.edu/home_pages/cancergene www.srl.cam.ac.uk./genepi/boadicea/boadicea_home.html

Modelo de Couch 169 familias BRCA1 Tablas de prevalencia

CASO 3

CASO 3 ¿Es una familia de alto riesgo? ¿Qué probabilidad tiene esta familia de que se detecte una mutación?

CASO 3 La hija de la paciente de 35 años tiene una mastopatía fibroquística. En la última mamografía realizada hace un mes se recomendaba estudio citológico de un nódulo sólido. ¿Cuál es su riesgo de desarrollar cáncer de mama? ¿Y de otros tipos de cáncer?

CASO 4 Ca mama 37a

CASO 4 ¿Es una familia de alto riesgo? ¿Qué probabilidad tiene esta familia de que se detecte una mutación?

Limited and Adequate Family Structure HR= 2.8; 95% confidence interval [CI], 1.2-6.7; P=.02 Weitzel, J. N. et al. JAMA 2007;297:2587-2595.

Ca. Digestivo/Ginecológico CASO 5 28 IAM 68 50 66 60 58 Ca. Digestivo/Ginecológico (33) 35 Cirrrosis CCR (44) 45 22 18 25 43 41 39 >70 17 12 2

CASO 5 CUESTIONES: ¿Qué criterios clínicos cumple esta familia? ¿Realizarías estudio genético en este caso? ¿De qué tipo? ¿Qué modelos matemáticos podríamos utilizar para predecir la probabilidad de detectar una mutación?

CASO 5 CUESTIONES: Si el estudio genético fuera positivo, ¿a qué familiares estudiarías y en qué orden? ¿Qué riesgo y qué recomendaciones darías a los familiares portadores? 7. ¿Y en el caso de los no portadores? 8. Si el estudio genético fuera negativo, ¿qué riesgo y qué recomendaciones darías a los familiares?

MODELOS PREDICTIVOS EN SÍNDROME DE LYNCH

MSI / IHQ /Secuenciación Modelos estimativos riesgo de mutación Wijnen Barnetson Balmaña PREMM Chen MMRPRO Análisis estadístico Regresión logística Teorema Bayes Población P. riesgo Cohorte con Ca. Colon <55 Variables clínicas Nº afectos Edad Ca.Colon y Extracolon Localización Ca. Endometrio Meta/Sincronicidad Tumor asociado a Lynch Familiares 1º-2º grado moleculares No MSI / IHQ MSI / IHQ /Secuenciación Resultado Sens MSI 67% Sens IHQ 62% VPP IHQ 80% No calibrado ROC 80% >5 S94%E29% >10 85% 60% ROC 79% ROC+MSI 83%

Modelos estimativos: PREMM en cohorte poblacional Balmaña J, SEOM 2007

Si consideramos que la madre tuvo un Ca. Endometrio….

Si la madre hubiera tenido Ca. Colon en vez de Ca. Endometrio…….

Modelos estimativos riesgo de mutación: MMRPRO Chen S, JAMA 2006

Si no realizamos screening molecular con IMS/IHQ…….

Si le indicamos que la IMS es positiva..........

Si la madre hubiera tenido Ca. Colon en vez de Ca. Endometrio…….

Si hemos identificado una mutación en el probando…

¿Qué probabilidad de ser portadora y riesgo de desarrollo de cáncer tiene la hermana del probando?

¿Qué probabilidad de ser portador y riesgo de desarrollo de cáncer tiene un hijo del probando?

¿Qué riesgo de desarrollo de cáncer tiene la hija portadora del probando?

RESULTADOS DEL ESTUDIO GENÉTICO IHQ: Ausencia de Expresión de MSH2 IMS: Inestabilidad en 5 de 5 marcadores SECUENCIACIÓN: Mutación que produce un codón STOP en el exón 7 del gen MSH2: C.1165C>T (en database MRGVD p.Arg389X)

CASO 2 28 IAM 68 50 66 60 58 Ca. Digestivo/Ginecológico (33) 35 Cirrrosis CCR (44) 45 22 18 25 43 41 39 >70 17 12 2 Mutación que produce un codón STOP en el exón 7 del gen MSH2: C.1165C>T