TOXICOLOGÍA
Generalidades. Relación dosis-respuestas. Bio-transformación Generalidades. Relación dosis-respuestas. Bio-transformación. Pruebas de seguridad
Relación dosis-respuestas La llamada "relación dosis-respuesta" resulta un concepto central en Toxicología. El concepto asume que hay una relación causa-efecto entre el nivel de exposición a un tóxico y la magnitud de la respuesta a éste, siendo la toxicidad directamente proporcional a la dosis en la mayoría de los casos. Esta relación se basa fundamentalmente en los datos obtenidos al experimentar sobre animales y en los obtenidos empíricamente de los casos clínicos. El conocimiento de la relación dosis-respuesta permite establecer que, al experimentar con una sustancia, ésta ha efectivamente causado los efectos observados; también permite definir la menor dosis que causa un determinado efecto ("dosis umbral") y, al determinarse la curva dosis-respuesta, la velocidad con que aparecerán los síntomas de la intoxicación al comparar diversos tóxicos. es la relación que existe entre la dosis y la incidencia de efectos adversos en una población
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Biotransformacion hace que: Los metabolitos sean mas : Son mas polares Son menos lipofilicos Mas solubles en agua Se ionizan mas intensamente Para lograr: REDUCIR LA UNION CON PROTEINAS MENOS PROBABILIDADES DE ALMACENAMIENTO EN LAS GRASAS SE EVITA LA REABSORCION A TRAVES DE MEMBRANAS BIOLOGICAS Ej: tubo renal y epitelio intestinal
FASES DE BIOTRANSFORMACION FASE I: Grupos reactivos que puede adquirir un compuesto químico OH NH2 COOH SH OXIDACION REDUCCION HIDROLISIS NH2 grupo amino COOH Los derivados de los ácidos carboxílicos tienen como formula general R-COOH. Tiene propiedades ácidas; los dos átomos de oxígeno son electronegativos y tienden a atraer a los electrones del átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo con lo que se debilita el enlace, produciéndose en ciertas condiciones, una ruptura heterolítica cediendo el correspondiente protón o hidrón, H+, y quedando el resto de la molécula con carga -1 debido al electrón que ha perdido el átomo de hidrógeno, por lo que la molécula queda como R-COO-. SH En química orgánica, un tiol es un compuesto que contiene el grupo funcional formado por un átomo de azufre y un átomo de hidrógeno (-SH). Siendo el azufre análogo de un grupo alcohol (-OH), este grupo funcional es llamado grupo tiol o grupo sulfhidrilo. Tradicionalmente los tioles son denominados mercaptanos.
FASES DE BIOTRANSFORMACION FASE II: Se produce reactiones de SINTESIS O CONJUGACION Ac. Glucurónico Glicina Sulfatos Acetatos Grupos metilos NH2 grupo amino COOH Los derivados de los ácidos carboxílicos tienen como formula general R-COOH. Tiene propiedades ácidas; los dos átomos de oxígeno son electronegativos y tienden a atraer a los electrones del átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo con lo que se debilita el enlace, produciéndose en ciertas condiciones, una ruptura heterolítica cediendo el correspondiente protón o hidrón, H+, y quedando el resto de la molécula con carga -1 debido al electrón que ha perdido el átomo de hidrógeno, por lo que la molécula queda como R-COO-. SH En química orgánica, un tiol es un compuesto que contiene el grupo funcional formado por un átomo de azufre y un átomo de hidrógeno (-SH). Siendo el azufre análogo de un grupo alcohol (-OH), este grupo funcional es llamado grupo tiol o grupo sulfhidrilo. Tradicionalmente los tioles son denominados mercaptanos.
MECANISMO DE BIOTRANSFORMACION ORGANOS: HIGADO, ENCEFALO,RIÑON, MUCOSA INTESTINAL y PLASMA Se busca lograr METABOLITOS Mas polares Menos lipofilicos Oxidasa (microsomas) En el higado el Reliso es el lugar con mayor actividad de biotransformacion. La oxidacion es catalizada principalmente por la oxidasa que esta en los microsomas. Los microsomas hepáticos son células parenquimatosas de este órgano, que catalizan transformaciones metabólicas en su mayor parte, por enzimas del retículo endoplasmático. En la actualidad el microsoma tiene un sentido mucho más amplio, que no corresponde a una estructura celular definida, y esta formada por porciones de orgánulos como las membranas mitocondriales, las del aparato de Golgi (excretor) y del citoplasma, además de otras partículas. Por lo común, son formaciones vesiculares o tubulosas, de 50 a 300. Mediante tratamiento de los microsomas con tripsina, se separan los ribosomas. Estos microsomas contienen función oxidasa que dependen de la Citocromo P450 (El nombre citocromo P450 proviene del hecho que éstas son proteínas celulares (cito) coloreadas (cromo), con un pigmento que absorbe luz a una longitud de onda de 450 nanómetros, justo donde el hierro del grupo hemo es reducido y forma complejos con el monóxido de carbono) Las oxidasas no son especificas para 1 sustratoy metabolizan sustancias con estructuras quimicas diversas si son LIPOSOLUBLES Para que sean excretados con rapidez del organismo
ALTERACION DE BIOTRANSFORMACION Diferencias especificas
ALTERACION DE BIOTRANSFORMACION Diferencias especificas Los conejos presentan una ensima activa contra la atropina y resisten dosis de atropina que son toxicas para otras especies
ALTERACION DE BIOTRANSFORMACION Diferencias especificas Los caballos tienen en plasma mayor cantidad de ESTERASA ACTIVA contra la succinilcolina que el bovino. La succinilcolina (o cloruro de suxametonio, escolina, o coloquialmente suxi) es una sustancia química usada en anestesiología como relajante muscular (miorrelajante), es un bloqueador despolarizante de la placa neuromuscular. La succinilcolina es empleada en cirugía y procedimientos donde sea necesaria relajación muscular. Actualmente el uso de succinilcolina está muy reducido debido a la aparición de nuevos cócteles sedantes con efectos más controlables, no obstante algunos siguen apostando por su uso. La succinilcolina es altamente peligrosa,[cita requerida] puesto que en cierto tipo de pacientes (con características genéticas especificas) existen reacciones adversas como la hipertermia maligna, situación clínica que requiere de atención inmediata por su alta tasa de mortalidad. Su tratamiento incluye el uso de dantroleno, hielo y oxígeno.
ALTERACION DE BIOTRANSFORMACION Diferencias genetica Dalmatas carecen de URICASA, metabolizan mal la purina Los ponies tienen menos actividad colinesterasa que razas de tamaño normal Ponies shetland
ALTERACION DE BIOTRANSFORMACION Diferencias EDAD SEXO ENFERMEDADES NUTRICION VIA DE ADMINISTRACION MOMENTO DE LA ADMINISTRACION CAPTACION POR LA PROTEINA DEL PLASMA INDUCCION ENZIMATICA POR FARMACOS Dalmatas carecen de URICASA, metabolizan mal la purina Los ponies tienen menos actividad colinesterasa que razas de tamaño normal
PRUEBA DE SEGURIDAD
PRUEBAS GENERALES TOXICIDAD AGUDA SUBCRONICA CRONICA PRUEBA DE SEGURIDAD PRUEBAS GENERALES TOXICIDAD AGUDA SUBCRONICA CRONICA
TOXICIDAD REPRODUCCION TERATOLOGIA MUTAGENESIS ACTIVIDAD CARCINOGENA PRUEBA DE SEGURIDAD ESTUDIOS ESPECIALES TOXICIDAD REPRODUCCION TERATOLOGIA MUTAGENESIS ACTIVIDAD CARCINOGENA OTRAS PRUEBAS HEMOLISIS IRRITACION OCULAR IRRITACION CUTANEA
TOXICIDAD REPRODUCCION TERATOLOGIA MUTAGENESIS ACTIVIDAD CARCINOGENA PRUEBA DE SEGURIDAD ESTUDIOS ESPECIALES TOXICIDAD REPRODUCCION TERATOLOGIA MUTAGENESIS ACTIVIDAD CARCINOGENA
TOXICIDAD REPRODUCCION TERATOLOGIA MUTAGENESIS ACTIVIDAD CARCINOGENA PRUEBA DE SEGURIDAD ESTUDIOS ESPECIALES TOXICIDAD REPRODUCCION TERATOLOGIA MUTAGENESIS ACTIVIDAD CARCINOGENA Camas bronceadoras, declaradas carcinogénicas por la OMS