PARATIROIDES Y HOMEOSTASIS DEL CALCIO Dr. Orlando Rodríguez S. Medicina 1 H S J D

HOMEOSTASIS DEL CALCIO I. El calcio es fundamental para: Formación del hueso Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 Coagulación sanguínea (cofactor) Contracción muscular Activación e inhibición de enzimas Liberación de hormonas y neurotransmisores Función nerviosa (diferencia de potencial y despolarización) División y proliferación celular

II. Homeostasis Normal: Deposito corporal de 1.2.kg (99% en hueso) Rango normal de 8.6 mg/dl a 10.3 mg/dl 50% viaja libre y es biológicamente activo 40% está unido a albúmina 10% formando complejos de citrato Necesidades diarias de 1 gramo Absorción aumenta con la infancia, embarazo y lactancia, AA y lactosa. Absorción disminuye con alta ingesta de calcio y al aumentar la edad.

III. Mecanismos que controlan la homeostasis: Control de la absorción por el intestino → Vitamina D Control de la absorción renal → PTH y Calcitonina Control de la liberación desde el hueso → PTH y Calcitonina

Trastornos de la Homeostasis del Calcio IV. Hipercalcemia: > 10,3 mg/dl (total); 5,1 m/dl (Iónico) Signos y síntomas: Lentificación de la respuesta nerviosa Dolor y fragilidad ósea, radiotransparencias y erosiones si la hipercalcemia es por aumento de reabsorción ósea Litiasis renal Calcificaciones ectópicas (corazón, páncreas, útero, hígado) Cefalea, dolor abdominal, náusea, vómitos, hiporexia, estreñimiento y pérdida de peso Debilidad, cansancio Poliuria, deshidratación e Insuficiencia Renal QT corto en el ECG y arritmia cardiaca

V. Hipocalcemia: <8.6 mg/dl (total); 4,5 mg/dl (Iónico) Signos y síntomas: Respuesta nerviosa hiperexcitable Parestesias Cambios de humor, depresión, etc. Tetania (por contracciones incontroladas) Espasmos carpopedales: Signo de Trosseau Excitabilidad neuromuscular: Signo de Chvostek Prolongación del QT, arritmias cardiacas

Hormonas implicadas en la Homeostasis Cálcica VI. PTH (Paratormona) 84AA Síntesis en células principales de la paratiroides Liberación responde a la disminución de la calcemia Se une a receptores, activa el AMPc (renal, óseo e intestinal) RENAL: - Aumenta la reabsorción del Calcio e H + en túbulo distal - Disminuye la reabsorción de fosfato y bicarbonato en túbulo proximal y distal - Aumento de la síntesis de α-1-hidroxilasa HUESO: - Disminuye la síntesis de colágeno y aumenta la liberación de prostaglandinas - Sobre osteoclastos aumenta la actividad lítica - Aumenta la síntesis de colagenasas, aumenta la liberación de hidrogeniones - Desmineralización ósea y liberación de Calcio y Fosfato INTESTINO: - Indirectamente al activar Vitamina D - Aumento de captación de Calcio y Fosfato en la dieta - Déficit: Hipocalcemia - Exceso: Hipercalcemia

VII. Calcitonina 32AA Síntesis en células C de tiroides Liberada en respuesta a hipercalcemia y por aumento de Ca ++ en capilares intestinales Se fija al receptor → activa AMPc Receptores en células tubulares renales y osteoclastos Disminuye la reabsorción de calcio y fosfato renal Disminución de la acción osteoclástica en hueso No hay efectos clínicos por déficit o exceso Papel importante en embarazo y lactancia Protege frente a entradas súbitas de calcio en intestinos Útil en tratamiento de hipercalcemia

VIII. Vitamina D Derivado del colesterol Procede de la piel (D 3 ) Fotoisomerización por luz UV Procede de la dieta (10%; D 2 ) Principales fuentes son pescado y huevos Se activa en riñón por α- 1 –hidroxilasa Regulada por PTH La GH, cortisol, estrógenos y prolactina aumentan la síntesis de α-1-hidroxilasa (crecimiento, embarazo y lactancia) Fija a receptores → intestinal, osteoblastos, células epidérmicas → “complejo” que promueve síntesis de proteínas implicadas en la absorción del calcio Intestino: aumento de la absorción de fosfato y calcio Hueso: aumento de la liberación de calcio y fosfato (osteoclastos) Riñón: aumento de reabsorción de calcio y fosfato Además colabora con la diferenciación en células hematopoyéticas, linfopoyéticas, óseas y epidérmicas Déficit y exceso (raquitismo y osteomalacia)

LX. Causas del déficit de Vitamina D Primaria - Disminución de la ingesta - Disminución de la síntesis cutánea Secundaria - Obstrucción de vía biliar + síntesis cutánea insuficiente - Bloqueo a la circulación enterohepática - Enfermedad celiaca → disminución de la absorción de grasas y vitaminas liposolubles - Enfermedad hepática → cirrosis → disminuye 25-OH - Enfermedad renal → diminuye la α-l-hidroxilasa → osteodistrofia renal

X. Osteoporosis Disminuye matriz de colágeno más que falla de calcificación, disminuye masa ósea y mineralización NL Hueso trabecular o cortical proclive a fracturas Mayor susceptibilidad en post- menopausicas y caucásicas Estrógenos, testosterona y andrógenos suprarrenales protegen contra pérdida ósea Máxima masa ósea años, > 35 años pierden 0,3 - 0,5% por año (hombres y afrocaribeños), la mujer pierde 2-5% al año Hormonoterapia y prevención: - Calcio suplementario - Calcitonina (?) - Ejercicio - Maximizar masa ósea para retardar el inicio de síntomas

XI. Cinética del Calcio-Fósforo y Magnesio VALORES NORMALES Calcio8,6 — 10,3 mg/dl Fósforo2,5 — 4,5 mg/dl Magnesio1,3 — 2,2 mg/dl El 65% del calcio filtrado es reabsorbido en tubulo proximal Los fosfatos son reabsorbidos en porción proximal de tubulos (proceso dependiente de sodio, bajo acción inhibitoria de PTH) Se excreta del 5-20% del P en orina, 0,5-5% de Calcio y del 2-10% de Mg ++ La calcitonina aumenta la excreción de sodio, calcio, magnesio y P Los metabolitos del calciferol parecen tener muchos efectos en el manejo renal del Ca ++,P + y Mg ++ La entrada y salida de calcio del hueso es de ± 8 mg/kg/día Todas las enzimas que requieren ATP utilizan Mg ++ Los fosfatos intracelulares están unidos a proteínas, lípidos y ácidos nucleicos La mineralización ósea ocurre en 6-12 días (fase primaria) → 60-70% y la fase secundaria termina en 1-2 meses Los osteoblastos son células con citoplasma basófilo y aparato de Golgi bien desarrollado que al rodearse de matriz se llaman osteocitos Los osteoclastos son células móviles multinucleadas ricas en fosfatasa ácida y cuya función principal es la reabsorción

XII. Paratiroides Derivadas del endodermo Superiores → tercera y cuarta bolsas branquiales Inferiores → tercera bolsa, junto con el timo Superiores cerca de la unión de la tiroidea media y recurrente (retroesternal) Inferiores usualmente lateral a la tráquea (mediastino anterior con timo?) 6% hay 6 paratiroides Peso 120 mgs en hombres y 140 mgs en mujeres Forma elipsoide de ± 6 x 5 x 2 mm Células principales secretan PTH PTH aislada en 1959 Proteína simple de 84 AA y PM 9600 Almacenada en aparato de Golgi y secretada según calcemia Fragmento C terminal (más activo) Degradada en hígado y riñón, tiene una vida media de 1 a 10 minutos

XIII. Regulación de secreción de PTH Calcio iónico Magnesio Vitamina D Agonistas β, NE, isoproterenol, PgE, dopamina, aumentan PTH Ag α, disminuyen PTH La PTH aumenta la reabsorción de calcio en el túbulo proximal y distal (por AMPc) La PTH produce fosfaturia y natriuresis por disminución de absorción en túbulo proximal y secreción de fosfatos en el distal La PTH disminuye la reabsorción de bicarbonato en túbulo proximal → acidosis renal proximal

XIV. Calcitonina Producida en células C o parafoliculares (tiroides) Originadas en cresta neural (0,1 de masa tioridea) Polipéptido de 32 AA Secreción estimulada por calcio, catecolaminas, pentagastrina, glucagón, gastrina, colecistokinina, etc. Favorece disminución de la reabsorción ósea: disminuye la fosfatasa alcalina, disminuye fosfato e hiperfosfaturia

XV. Hiperparatiroidismo Aumenta secreción de PTH Incidencia 1:1000 Más frecuente en ancianos (70%> 70 años, raro en < 20 años) Más frecuente en mujeres Causas: - Adenoma único (500 mg → 20g; 80%) - Hiperplasia de células principales o células claras (15 y 1%) - Carcinoma (4%)

XVI. Manifestaciones del Hiperparatiroidismo RENALES: L.R.U. oxalato o fosfato de calcio Nefrocalcinosis Acidosis tubular proximal Diabetes insípida OSEAS: Dolor óseo Fracturas patológicas Quistes óseos Osteomalacia, osteopetrosis Osteitis fibrosa quística Condrocalcinosis GASTROINTESTINALES: Ulcera péptica: aumento de HCI y gastrina Adenomatosis múltiple Tipo I ó Zollinger Ellison NEUROLÓGICO Y MUSCULAR: Labilidad emocional Disminución de la memoria Depresión Trastornos neuromusculares Miopatía proximal y atrofia Hiperreflexia Anosmia — Disfagia Hipoacusia - disestesias OTROS: QT corto Calcificaciones ectópicas (renal, pulmón, arterias) HTA idiopática (en 20-60%)

XVII. Laboratorio Hipercalcemia Hipofosfatemia Aumento de fosfatasa alcalina PTH ↑↑ 3-5 AMPc ↑↑ 1,25 OHCC ↑ Hipomagnesemia y acidosis hiperclorémica

XVIII. Tratamiento del Hiperparatiroidismo Cirugía solo en caso necesario, siempre en CA En 4-12 horas disminuye la calcemia y normaliza en 4-7 días Médico: mitramicina (disminuye el Ca ++, pero daña hematopoyesis), bifosfonatos (disminuyen la acción de los osteoclastos) Hiperparatiroidismo y embarazo: - Hipercalcemia → aborto o muerte neonatal - Hipocalcemia postparto > 48 hrs. por frenación de PTH neonatal Hiperparatiroidismo secundario: IRC — raquitismo — osteomalacia — malabsorción — Acidosis tubular renal — Fanconi Hipercalciuria idiopática Hiperparatiroidismo terciario: independiente

XIX. Hipoparatiroidismo Disminuye secreción de PTH o su acción a nivel periférico Hipocalcemia e hiperfosfatemia Síntomas y signos: - Aumento de excitabilidad NM (Trousseau y Chvostek) - Parestesias en manos, pies y peribucales - Espasmo carpopedal - Estridor laríngeo - Crisis convulsivas - Irritabilidad — Depresión — Paranoia — Psicosis - Pseudotumor cerebris - Calcificación en núcleos de la base (20%) - QT prolongado → taquicardia ventricular

XX. Causas del Hipoparatiroidismo Post quirúrgico: 0,3 — 33%, en 1-3% post tiroidectomía Idiopático - Atrofia de paratiroides - Ac contra paratiroides positivos - Puede asociarse a Insuficiencia Suprarrenal, hipogonadismo, DM y anemia perniciosa - En ausencia del timo y moniliosis mucocutánea crónica (Sd Di George) Hipomagnesemia - Inhibe secreción de PTH - En alcoholismo se asocia a Calcio y Mg ++ bajos

XXI. Pseudohipoparatiroidismo Más frecuente en mujeres que en hombres (2:1)8 años PTH ↑↑ por resistencia periférica Excreción de AMPc urinario luego de PTH Corta estatura Obesidad Cuello corto Retardo mental Calcificaciones subcutáneas y osificación Exostosis y acortamiento de metatarsos y falanges (> compromiso del IV y II metacarpiano)

XXII. Tratamiento Vitamina D o 1,25 OHCC 1-2 mg/día ( uds) Calcio: 4-5 g CaCI / día o 1-2 g de Carbonato de Calcio / día 1,25 OHCC: 0,5-2 mg/día Las tiazidas y la dieta hiposódica pueden normalizar la calcemia (?) El objetivo es mantener la calcemia entre 8-9 mg/dI

XXIII. Raquitismo y Osteomalacia 2 fuentes de Vitamina D: D 2 (orgesterol irradiado), D 3 (fotoconversión del DHC) Vitamina D: almacenada en sangre, músculo o tejido adiposo, transformada en hígado a 25 OH D 3 y almacenada igualmente Transformándose luego a 1,25 OHCC (riñón); 24,25 OHCC (?); 25, 26 OHCC (riñón) En resumen PTH ↑ formación de 1 α hidroxilasa → formación de 1,25 OHCC

XXIV. Causas de raquitismo y osteomalacia Raquitismo Nutricional - Inicia entre 6-24 meses - Trastornos de dentición - Deformidad ósea - Debilidad muscular - Retardo de marcha - Predisposición a infecciones pulmonares Osteomalacia - Menos florida - Dolores óseos espontáneos o a la presión - Lumbago crónico - Dolores costales y de pies - Xifosis - Fracturas patológicas - Incidencia real (?) Dx diferencial con osteoporosis Tratamiento - Desde Vitamina D 5000 uds/día (osteomalacia nutricional) hasta dosis altas de Vitamina D en raquitismo dependiente de Vitamina D

XXV. Osteoporosis Reducción de masa ósea por unidad de volumen

XXVI. Patogénesis y tratamiento Aumenta reabsorción ósea Balance (-) ↓ absorción GI y ↑ pérdidas en orina ↓ estrógenos ↑ sensibilidad a PTH ↓ Calcitonina (?) Calcio, Fósforo y fosfatasa alcalina NLs Rx - Radiolucidez - Densitometria ósea (+) - Riesgo de fractura Tratamiento - Calcio y Vitamina D - Estrógenos en post menopausia inmediata - Calcitonina y Bifosfonatos