Generalidades VIH Dr Antonio Solano Infectólogo HCG

B C D A Retroviridae FAMILIA SUBFAMILIA GENERO EJEMPLOS Orthoretrovirinae Alpharetrovirus Virus del sarcoma y leucemia de aves (AVL)* Betaretrovirus Virus de tumor mamario de ratón (MMTV)* Gammaretrovirus Virus relacionado con leucemia de ratón (Mo-MLV)* Deltaretrovirus Virus linfotrópico humano de células T (HTLV-1, HTLV-2)* Virus linfotrópico bovino ( BLV)* Lentivirus Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-1, HIV-2)* Virus de la inmunodeficiencia Simia (SIV)* Epsilonretrovirus Wally dermal sarcoma virus Spumaretrovirinae Spumavirus Espumavirus Humano (HFV)* B C D A

Estructura de los retrovirus Sigla Proteina Función MA Matriz Proteina de la matriz (gen gag) CA Capside Proteinas de la capside (gen gag); protege al core. NC Nucleocapside Proteina de la capside (gen gag); protege al genoma, forma parte del core. PR Proteasa Esencial para el clivaje de la proteina Gag durante la maduración RT Transcriptasa Reversa Retrotranscripción del RNA genómico, también tiene actividad RNAsaH IN Integrasa Codificada por el gen pol, es necesaria para la integración del provirus SU Glicoproteínas de superficie Proteínas externas de la envoltura; Antigeno viral muy importante. Interviene en la union al receptor. TM Proteina transmembrana Glicoproteinas internas de la envoltura madura

Virus de inmunodeficiencia humana Tipos: VIH-1 y VIH-2 Virus esférico envuelto (90–130 nm) Genoma: 2 hebras simples de ARN + Proteínas de Superficie gp120-gp41 // gp105-gp36 Polimerasas unidas al ARN p65/51; p31 // p68 – p34 Proteinas del Core p17 -p24 // p16 - p26 p7 (NC) p32 (IN) p10 (PR) p66,p51 (RT) p17 (MA) p24 (CA) envoltura gp120 (SU) ARN+ gp 41 (TM)

Organización genómica del HIV-1

Salto inter- especie desde primates no humanos Origen del VIH Salto inter- especie desde primates no humanos sooty mangabeys reservorio SIV sm HIV-2 Pan troglodytes troglodytes reservorio del SIV cpz HIV-1 AS YOU KNOW Two types of HIV with differences in progression to Motivation use HIV-2 to learn how to make HIV-1 less cytopathic 7

¿Cómo saltó el virus simio (SIV) a los humanos? Se cree que el virus simio se propagó de los chimpancés a los humanos, mediante la matanza de los animales y el consumo de su carne. Mascotas de primates no humanas. 8

Diversidad Genética del VIH TIPO GRUPO SUBTIPO RECOMBINANTES M (mayor) A,B,C,D,”E”,F G,H,”I”,J,K,L HIV-1 O (outlier) N (no M, no O) P HIV-2 A,B,C,D,E,F A/E, B/F, A/G A/G/H/K/U

Ciclo del virus de inmunodeficiencia humana Muerte celular Destrucción sist. Inmunologico enfermedades oportunistas SIDA Células blanco: Linfocitos T CD4, Monocitos, Macrofagos, Cél de Langherans, Cél dendríticas

Estructura genómica de las Formas recombinantes CRFs URFs A B C D E F G H J K Sin Clasificar Sin Secuenciar http://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/CRFs/CRFs.html

Impacto de la Variabilidad Genética en la Epidemia de VIH Transmisión y Progresión de la enfermedad Resistencia antirretroviral Diagnóstico y Monitoreo Formulación de Vacunas Evolución de la Pandemia

Historia natural de la infección por VIH Primoinfección Infección asintomática pero progresiva SIDA Riesgo de transmisión Diversidad viral Anticuerpo VIH Cel T Citotóxicas CD8+ Cel T CD4+ 4-8 semanas aprox. 10 años 2-3 años

Distribución mundial de niños y adultos viviendo con VIH / 2011 Principales vías de transmisión por región. Total: 33,3 (31,4– 35,3) millones Europa occidental y central 820 000 HSH, UDI África del norte y Oriente Medio 460 000 HSex, UDI África subsahariana 22,5 millones HSex Europa oriental y Asia central 1,4 millones UDI Asia meridional y sudoriental 4,1millones Oceanía 57 000 HSH América del Norte 1,5millones HSex, HSH, UDI Caribe 240 000 HSex, HSH América Latina Asia oriental 770 000 HSex, UDI, HSH HSex: Heterosexual, HSH: hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, UDI: Usuarios de Drogas Inyectables.

Terapia antirretroviral (TARV) La finalidad del Tratamiento Antiretroviral (TARV) es reducir al máximo y durante el mayor tiempo la replicación viral.El otro objetivo es preservar o restaurar el sistema inmune de la persona infectada. Su aplicación, de acuerdo a las buenas prácticas clínicas ha disminuído la morbimortalidad y ha logrado una sustancial mejoría en la calidad de vida y años de sobrevida de los pacientes. Inhibidores de la retrotranscripción Inhibidores de la Fusión Inhibidores de la Proteasa Inhibidores de la Integrasa

FACTORES DE VARIABILIDAD GENETICA DEL VIH Alta tasa de mutación: 1 nucleótido/genoma/ciclo Recombinación: ~ 7-30/genoma/ciclo Rápida replicación: 4,4 x 1010/ partículas virales/día Taylor et al, N Engl J Med 2008;358:1590-602.

FACTORES DE VARIABILIDAD GENETICA DEL VIH Recombinación retroviral: Coinfección de subtipos distintos CRF: formas recombinantes circulantes, URF : formas recombinantes únicas

Pruebas diagnósticas y de tamizaje Pruebas diagnósticas: son individualizadas Pruebas de tamizaje(cribado): se aplican a un conjunto de muestras principalmente para el control de productos biológicos Prueba ideal la que tenga 100% de sensibilidad y especificidad, actualmente ninguna cumple con esto

Inmunoensayos para detectar anticuerpos anti-VIH Tipos Antígeno Producto detectado Primera generación Lisado viral VIH-1 IgG Segunda generación Proteínas recombinantes / Péptidos sintéticos VIH-1 y VIH 2 Tercera generación Proteínas recombinantes / Péptidos sintéticos VIH-1 y VIH 2 y grupo O del VIH-1 IgG, IgM Cuarta generación Anticuerpos anti p 24 Antígeno p24

Falsos positivos-EIA Dependen básicamente de la técnica (antígenos y principio técnico empleado) Condiciones derivadas del paciente Media principalmente la presencia de autoanticuerpos Son cercanos al 1 %

Test rápidos

Test Confirmatorios LIA WB mejorado Western Blot Criterios: ID muestra 3.+ 1+ +/- gp120 gp 41 p31 p24 P17 gp105 gp36 Criterios: WB Positivo: p24,gp41,gp120/160 (p24 con al menos otra) WB Negativo: Ausencia total de Bandas

Aplicación de Técnicas de Biologia Molecular en la Infección por VIH ADN proviral PCR (cualitativa) Carga Viral (cuantitativa) Test de Resistencia ARN viral

Aplicación de Técnicas de Biología Molecular en la Infección por HIV Detección cualitativa de Acido Nucleico (ADN proviral o ARN viral) Diagnóstico en niños nacidos de madres seropositivas. Serología indeterminada Detección cuantitativa de Acido Nucleico (ARN viral) Carga Viral ( nº copias de ARN v/ml) en pacientes infectados Inicio de tratamiento Evaluación de tratamiento Cambios de tratamiento Estudios de variabilidad genética del VIH Caracterización molecular de tipos (VIH1-VIH2), subtipos y recombinantes Estudio resistencia a drogas antiretrovirales

Clínica-virología Fase aguda Entre 2 y 4 semanas después de la infección 50% síndrome mononucleósico Puede haber leucopenia, trombocitopenia y elevación de transaminasas Alta replicación viral Carga viral estable a los 6-12 meses (100-1,000,000)

Clínica Fase crónica Estado asintomático Evolución influenciada por la carga viral 3 grupos de velocidades de progresión Rápidos 5-10% Típicos 80-90% Lentos 5-10% Un linfocito infectado que replica activamente el VIH tiene una vida media de 1.2 días

Clínica Fase final La fase avanzada se denomina SIDA y se caracteriza por severa inmunosupresión Aparecen infecciones oportunistas y tumores

Infecciones oportunistas Mas frecuentes Pneumocystis jiroveci Toxoplasma gondii Criptosporidium Microsporidium Mycobacterium tuberculosis Infecciones bacterianas respiratorias Infecciones bacterianas gastrointestinales Sífilis Candidiasis mucocutánea Criptococosis Histoplasmosis Citomegalovirus Herpes Simplex Varicela-Zoster Herpesvirus-8 Papilomavirus humano Hepatitis B Hepatitis C Virus JC

Enfermedades Oportunistas La TARV es la mejor estrategia para prevenir las infecciones oportunistas en pacientes infectados por el VIH. La profilaxis es necesaria en pacientes que tienen un diagnóstico tardío de la infección Prevención de las infecciones oportunistas en VIH 2008. GESIDA

Espectro de las estrategias de prevención

Distribución Geográfica del VIH Tipos, Subtipos y CRFs B A A,B A,B, C,D B,A,C,D,G A,C,D,F A,D,E,O B,D B/F CRF B/C ,C VIH-1 VIH-2

Objetivos de la estrategia de ONUSIDA para 2015: Reducir a la mitad la transmisión sexual del VIH, también entre los jóvenes, los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres y dentro del contexto del trabajo sexual. Eliminar la transmisión vertical del VIH y reducir a la mitad la mortalidad materna relacionada con el sida. Prevenir todas las nuevas infecciones por el VIH entre usuarios de drogas. Acceso universal a la terapia antirretrovírica para las personas que viven con el VIH que son elegibles para recibirla. Reducir a la mitad las muertes por tuberculosis en personas que viven con el VIH. Incluir en las estrategias de protección social nacionales a las personas que viven con el VIH y a los hogares afectados por el virus, quienes además tienen acceso a servicios de atención y apoyo esenciales. Reducir a la mitad el número de países con leyes y prácticas punitivas en torno a la transmisión del VIH, el trabajo sexual, el consumo de drogas o la homosexualidad que bloquean las respuestas efectivas. Eliminar en la mitad de los países que las imponen las restricciones en la entrada, estancia y residencia relacionadas con el VIH. Abordar las necesidades relacionadas con el VIH de mujeres y niñas en, al menos, la mitad de las respuestas nacionales al VIH. Tolerancia cero con la violencia de género.

Bibliografía: Temas de Bacteriología y Virología Médica. 3º Edición. 2008 Oficina del Libro FEFMUR Fields Virology. David M. Knipe and Peter M. Howley. Fifth edition. Lippincott Williams and Wilkins. 2007. HIV/AIDS epidemiology, pathogenesis, prevention, and treatment. Lancet. 2006 Aug 5 ;368(9534):489-504. The challenge of HIV-1 subtype diversity. Taylor BS, Sobieszczyk ME, McCutchan FE, Hammer SM. N Engl J Med. 2008 Apr 10; 358(15):1590-602. http://www.unaids.org/es/

Muchas Gracias