BENZODIAZEPINAS Julio César Castro Castro Médico-psiquiatra FCS-Escuela de Medicina-UNP Piura, 17 de abril 2018

BENZODIAZEPINAS: GENERALIDADES Las BZD son un grupo de drogas compuestas por un anillo de benceno unido a un anillo diazepínico. La primera BZD en ser sintetizada fue el CLORDIAZEPÓXIDO( en 1956). Casi todas las BZDs tienen perfiles farmacológicos similares, y dependiendo de la dosis (a medida que ésta aumenta) serán ansiolíticas, sedantes o hipnóticas. Las BZDs son también miorelajantes y anticonvulsivantes. Psicofarmacología práctica.Gabriela Gufe- Ed.Pólemos. Bs aires-Argentina,.2001 Tratado de psicofarmacología- Bases y aplicación clínica. Salazar-Peralta –Pastor. 2da Ed. Tomo II. Ed. Médica Panamericana.Buenos.Aires Cap.25. Págs Nondragón Egaña,, M Echevarría Alonso, E.; Díez-Aja Lopez,C, Madrazo maza,M.

LAS BZDS son liposolubles, de fácil cristalización y de carácter básico (excepto oxazepam y lorazepam) Pueden alterarse con la exposición a la luz. Su estructura: tres anillos: Un anillo benceno (A), un anillo diacepínico heptagonal (B) y un anillo C (sustrato fenilo). El anillo B puede tener dos átomos de nitrógeno en posición 1-4 (0,4 BZD) o en posición 1-5 (1,5 BZD). Según la posición de los átomos de nitrógeno si existen anillos adicionales, se pueden clasificar las BZDs. FARMACOCINÉTICA: Presentan una variación individual, en función de la edad, funcionamiento hepático, tabaquismo y el uso concomitante de otros fármacos. Tratado de psicofarmacología- Bases y aplicación clínica. Salazar-Peralta –Pastor. 2da Ed. Tomo II. Ed. Médica Panamericana.Buenos.Aires Cap.25. Págs Nondragón Egaña,, M Echevarría Alonso, E.; Díez-Aja Lopez,C, Madrazo maza,M.Pág.379.

ABSORCIÓN DE LAS BZDs Son muy liposolubles y atraviesan con facilidad las membranas biológicas. Tienen buena absorción oral (cuando se administran con el estómago vacío) La absorción puede retrasarse con preparados de liberación prolongada, presencia de alimentos en el estómago, ingesta continuada de BZDs y la administración de otras sustancias (antiácidos, antidepresivos, IMAOs y anticolinérgicos. BIODISPONIBILIDAD : La concentración plasmática máxima dependerá de la rapidez con que la BZD se absorba. Es casi completa (78% para el NITRAZOLAM, y 100% para CLORDIAZEPÓXIDO) El DIACEPAM alcanza dicha concentración en una hora. En algunas BZDs se produce una segunda concentración plasmática(entre 6-12 horas), debido a recirculación entero-hepática. (Ref.: Id.)

LORAZEPAM y ALPRAZOLAM, pueden administrarse con seguridad y eficacia por vía sublingual, a pesar de una farmacocinética similar a la administración oral(por ej.: el inicio de acción del alprazolam disminuye de 1,7 a 1,2 horas) BZDS POR VÍA INTRA MUSCULAR.- la absorción es lenta y errática, SALVO PARA MIDAZOLAM, CLONAZEPAM Y LORAZEPAM. (La biodisponibiliada aumenta cuando la inyección se realiza en músculos más irrigados como el deltoides) EL DIACEPAM al no se r hidrosoluble, puede precipitarse (x vía i.m.) en forma de cristales. LA ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA debe ser juiciosa, muy cautelosa, lenta y llevada a cabo por personal entrenado, disponiendo siempre a mano del antídoto FLUMAZENILO, por el riesgo implícito de paro respiratorio. (Ref.: Idem. Pág )

DISTRIBUCIÓN.- La distribución de las BZDs dependerá de la liposolubilidad relativa de cada BZD, siendo en general alto y mayor en mujeres y en mayores de 65 años. Las BZDs poseen un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (85-100%), lo que dificulta su extracción por diuresis forzada o diálisis en casos de intoxicación. Las BZDs atraviesan rápidamente la barrera hemato-encefálica(BHE) y alcanzan en el LCR una concentración mayor que en el plasma. Se acumulan en tejidos adiposos, pasan a la leche materna y atraviesan la placenta. En el feto, la unión de las BZDs a proteínas plasmáticas es menor que en la madre. SEMIVIDA Ventajas de las BZDs de semivida larga sobre las de vida corta: la posología es menos frecuente y los síndromes de retirada son menos intensos. Desventajas: la acumulación, mayor riesgo de afectación psicomotriz y somnolencia diurna.

METABOLISMO DE LAS BZDs Es hepático y tiene dos fases: FASE I: oxidación y reducción del sistema enzimático citocromo P 450(3ª4 y CYP”C19), que dan lugar a metabolitos farmacológicamente activos. FASE II: Conjugación para formar compuestos inactivos, excretados en orina. El metabolismo hepático de las diferentes BZDs varía: algunas pasan por la FASE I y II( Diacepam, cordiazepóxido, flurazepam, triazolam, midazolam y Clonazepam), otras sólo por la FASE II (lorazepam, oxazepam y temazepam) LA FASE I varía por varios factores: puede estar disminuida por la edad, enfermedades hepáticas y administración de fármacos y alcohol.. La FASE II es mas estable y no se afecta por los factores señalados.

EXCRECIÓN DE BZDs: La principal vía de excreción es la renal, en forma de metabolitos hidroxilados y conjugados glucorónidos. El 10% de las BZDs se excreta por las heces. COMIENZO Y DURACIÓN DEL EFECTO: depende fundamentalmente de la liposolubilidad. POTENCIA DE LAS BZDs: es la dosis de las BZDs necesaria para lograr un efecto determinado. Las más potentes son alprazolam, Clonazepam y lorazepam.

FARMACOCINÉTICA DE LAS BZDs Está relacionada con el sistema GABA, que representa el 30% del sistema inhibidor en la corteza cerebral y el tálamo. Este sistema cuenta con tres tipos de receptores: GABA-A, GABA-B, GABA-C. El receptor GABA-A está implicado en la ansiedad y está formado por varias sub unidades (alfa, beta, delta y p), y que delimitan con el canal de cloro. Las BZDs modulan la unión del GABA al receptor GABA-A, aumentándola y así promueven el flujo del cloro.

COMIENZO DE ACCIÓN DE LAS BZDS ALPRAZOL AM ---- >INTERMEDIO CLORDIAZEPÓXIDO---- INTERMEDIO CLONAZEPAM INTERMEDIO DIACEPAM---- -RÁPIDO ESTAZOLAM---IINTERMEDIO FLURAZEPAM--- RÁPIDO-INTERMEDIO LORAZEPAM----INTERMEDIOMIDAZOLAM----LENTOOXAZEPAM----LENTO TRIAZOLAM---- RÁPIDO INTERMEDIO

TIEMPO DE VIDA MEDIA DE LAS BZDS ALPRAZOLAM 9-20 hrs BROMAZEPAM 8-30 hrs CLOBAZAM hrs CLONAZEPAM horas CLORDIAZEPÓXIDO hrs DIACEPAM hrs FLURAZEPAM hrs KETAZOLAM hrS LORAZEPAM 8-24 hrs MIDAZOLAM 1-4 hrs TRIAZOLAM 1,5-5 hrs

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE BZDS CON TIEMPO DE VIDA MEDIA LARGA Y CORTAS BZDs con T’ de VIDA MEDIA LARGA VENTAJAS: Síndromes de abstinencia menos severos. DESVENYTAJAS: Mayor acumulación. mayor efecto residual mayor efecto residual BZDS CON T´ DE VIDA MEDIA CORTA VENTAJAS: menor acumulación menor efecto residual menor efecto residual DESVENTAJAS: SINDROME DE ABSTINENCIA más severos.

DOSIS EQUIVALENTES(en mg) DE LAS BENZODIAZEPINAS ALPRAZOLAM 0.5 mg BROMAZEPAM 3 mg CLOBAZAM 10 mg CLONAZEPAM 0.25 mg DIACEPAM 10 mg FLURAZEPAM 15 mg KETAZOLAM 7.5 mg LORAZEPAM 1 mg LORMETAZEPAM mg OXAZEPAM 15 mg

BENZODIAZEPINAS SEGÚN PROPIEDADES TERAPÉUTICAS PRINCIPALMENTE ANSIOLÍTICOS DIACEPAMBROMAZEPAMCLORDIAZEPÓXIDOCLOBAZAMKETAZOLAMCLORAZEPATOLORAZEPAMOXAZEPAMTEMAZEPAMALPRAZOLAM

PRINCIPALMENTE HIPNÓTICAS NitrazepamFlurazepamFlunitrazepamLormetazepamMidazolam PRINCIPALMENTE ANTICONVULSIVAS CLONAZEPAMDIACEPAMLORAZEPAM

DOSIS DE MANTENIMIENTO EN ADULTOS (mg / hrs) ALPRAZOLAM (8) BROMAZEPAM (8) DIACEPAM 2-10 (6-12) KETAZOLAM (15-60 (24) LORAZEPAM 1-3 (8-12) CLORDIAZEPÓXIDO 5-10 (6-8

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y PAUTAS POSOLÓGICAS DE LAS BZDS Todas las BZDs tienen cinco efectos principales: ansiolítico, hipnótico, miorelajante, anticonvulsivo y amnésico. TAG (alprazolam, clonazepam) FOBIA SOCIAL (alprazolam, clonazepam, Bromazepam, lorazepam) TOC (alprazolam, clonazepam) TRASTORNO DE PÁNICO (alprazolam, clonazepam) TEPT (Clonazepam, lorazepam, alprazolam, bromazepam) INSOMNIO ( midazolam, flurazepam, lormetazepam) DEPRESIÓN (clonazepam, alrazolam, bromazepam) TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR (Clonazepam) SINDROME DEPRIVACIÓN ALCOHÓLICA (diacepam, lorazepam, clonazepam) ABUSO O DEPENDENCIA A SUSTANCIAS PSICOACTIVAS ( clonazepam, Lorazepam, alprazolam)

OTRAS INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS BZDS Para manejo del la AGITACIÓN PSICOMOTRIZ en psicosis funcionales,así como por sustancias (excepto por anfetaminas) INDUCCIÓN ANESTÉSICA ( x vía parenteral: diacepam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam) PARA EL MANEJO DE CONTRACTURAS MUSCULARES Y ESPASTICIDAD: el diacepam es el más eficaz (dosis de 10mg c/ 4-6 horas). ANTICONVULSIVO. Diacepam(10mg) c/ 8 horas x vía oral o E.V.. En STATUS EPILÉPTICO: diacepam y lorazepam.(E.V.) ANTIEMÉTICO: lorazepam y BZDs de vida semicorta.

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS DE LAS BZDs MIASTENIA GRAVIS APNEA DEL SUEÑO HIPERSENSIBILIDAD A BZDs. PRECAUCIONES ESPECIALES: GLAUCOMA: porque las BZDs tienen efecto anticolinérgico. EN ANCIANOS: el envejecimiento puede alterar la distribución, eliminación y aclaramiento de las BZDs. Los ancianos son más sensibles a los efectos de las BZDs, sobre todo a las alteraciones cognitivas de la memoria, conductuales y de la marcha y el equilibrio (aumento a un 60% de riesgo de caídas x BZDs).Además hay un riesgo de deterioro cognitivo. (BZDs mejor toleradas: lorazepam, alprazolam, temazepam) Tratado de psicofarmacología- Bases y aplicación clínica. Salazar-Peralta –Pastor. 2da Ed. Tomo II. Ed. Médica Panamericana.Buenos.Aires Cap.25. Págs Nondragón Egaña,, M Echevarría Alonso, E.; Díez-Aja Lopez,C, Madrazo maza, M. Pág. 386)

INTOXICACIONES POR BZDS 1. SÍNTOMAS DE INTOXICACIÓN: depresión psicomotriz, torpeza en el habla, marcha insegura, trastornos del equilibrio, ataxia, disquinesias, visión doble, somnolencia, coma, disminución de los reflejos, miosis, taquicardia, eventualmente bradicardia, hipotensión. 2. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS: detección cualitativa de benzodiazepinas en la orina, concentración de electrólitos en el suero, gasometría arterial. En caso de coma profundo se recomienda buscar otras toxinas en sangre y orina (las intoxicaciones por benzodiazepinas son frecuentemente intoxicaciones combinadas).

TRATAMIENTO DE INTOXICACIÓN POR BZDs 1.DESCONTAMINACIÓN: lavado gástrico durante la 1.ª hora desde la administración de una dosis que constituye un riesgo vital. No aplicar en casos de alteraciones de la conciencia, por causa de alto riesgo de aspiración. Puede utilizarse el carbón activado. 2. ANTÍDOTO: en adultos FLUMAZENILO iv. 0,1-0,2 mg durante 30 s y se repite según necesidad cada 1 min, hasta una dosis máxima de 1 mg. No se debe usar flumazenilo en pacientes con epilepsia tratados durante largos períodos de tiempo con derivados de benzodiazepinas (riesgo de convulsiones), ni en caso de sospecha de intoxicación combinada por benzodiazepinas y antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos. 3. MEDIDAS PARA ACELERAR LA ELIMINACIÓN: no existen. Tratamiento sintomático: mantener las funciones básicas del organismo y corregir posibles trastornos, si aparecen. Tratamiento de hipotermia. (Ref.: ttps://empendium.com/manualmibe/chapter/B34.II.20.4.

BZDs EN NIÑOS: Los niños metabolizan más rápido que los adultos, por lo que es necesario usar dosis pequeñas. Se han descrito efectos paradójicos x BZDs( desinhibición, agitación psicomotriz e irritabilidad., hasta en 30% de niños (principalmente en niños impulsivos o con retraso mental) ENFERMEDAD HEPÁTICA: las BZDs que se metabolizan por glucoronoconjugación (oxazepam, lorazepam, temazepam) son más seguras que las que se metabolizan por oxidación (diacepam y alprazolam). Deben ajustarse las dosis e intervalos de administración. ENFERMEDAD RENAL: para el oxazepam es necesario disminuir la dosis hasta en 75% (en insuficiencia renal grave), así como con MIDAZOLAM.

EMBARAZO Y LACTANCIA Y USO DE BZDS Las BZDs atraviesan la placenta con mayor facilidad a medida que progresa el embarazo, porque la placenta aumenta en volumen y contenido lipídico, y también aumenta la circulación uterina, y se acumulan en el feto, que tiene menor capacidad metabólica y de unión a las proteínas plasmáticas, que la madre. A pesar que no hay evidencias claras de teratogenicidad, es conveniente evitar el uso de BZDs hasta antes de la 10ª semana de gestación, que es cuando se cierra el paladar del feto.(Hay ciertas evidencias de asociación entre paladar hendido y uso de BZDs durante la gestación). Si se usa BZDs en la gestación, éstas deben ir disminuyéndose gradualmente conforme se acerque la fecha del parto. Psicofarmacología práctica.Gabriela Gufe- Ed.Pólemos. Bs aires-Argentina,.2001

TRASTORNOS RESPIRATORIOS. Las BZDs pueden afectar el control de la ventilación durante el sueño, lo que puede empeorar el APNEA DEL SUEÑO y otros trastornos como EPOC o insuficiencia cardíaca. TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO: Las BZDs pueden disminuir la perfusión cerebral y la oxigenación sanguínea que a su vez contribuye a lesiones neurológicas irreversibles en pacientes con lesiones cerebrales y otras lesiones neurológicas agudas. (Ref.: ídem. Pág.386)

REACCIONES ADVERSAS ASOCIADAS A USO DE BZDS TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y SINDROME DE ABSTINENCIA A BZDs TOLERANCIA: se evidencia en la disminución de los efectos y de la eficacia de las BZDs, y en la necesidad progresiva de aumentar las dosis. El periodo de tiempo para la aparición de la tolerancia varía (entre 1 y 2 semanas, (en casos de sobresedación) y de 6 meses (como efecto anticonvulsivante o ansiolítico). El fenómeno de la a TOLERANCIA, es una de las principales razones para limitar el tiempo de uso de BZDs. Pueden sustituirse por beta bloqueadores u otras sustancias (por ej: difenhidramina, etc.)

DEPENDENCIA A BZDs La administración de BZDs a dosis altas y por tiempo prolongado aumenta el riesgo a DEPENDENCIA por BZDs. Puede provocar dependencia física y síndrome de abstinencia. La dependencia psíquica es poco intensa. EL SÍNDROME DE ABSTINENCIA POR BZDS tiene una prevalencia de 10-30%, y es frecuente en pacientes que consumen BZDs más de 6 meses.

SÍNTOMAS DE ABSTINENCIA A BENZODIAZEPINAS AnsiedadIrritabilidadInsomnio.Cefaleas Espasmos o dolores musculares Temblor, inestabilidad SudoraciónMareos

SÍNTOMAS DE ABSTINENCIA A BENZODIAZEPINAS Dificultades en la concentración Náuseas, pérdida del apetito Depresión Aumento de la percepción sensorial Despersonalización, desrealización Percepción alterada o sensación de movimiento

EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES EN LAS BZDS Torpeza 20% Confusión/desorientación 6.9% Debilidad, fatiga 17.7% Insomnio 6.4% Ataxia, incoordinación 17.6% Hipotensión 4.7% Sequedad de boca 12.6% Salivación 4.2 % Disfunción sexual 11 % Mareos 3.4% Visión borrosa 10.6% Desmayos 3.1 % Cefalea 9.1 % Aumento de peso 2.7 % Palpitaciones 7.7% Náuseas y vómitos 7.4% ESTREÑIMIENTO 7.1 % Diarreas 7 %

PRINCIPALES INTERACCIONES DE LAS BZDS BZDs + ALCOHOL Potenciación de efectos sedantes. BZDs + anticoagulantes orales las BZDs potencian los anticonceptivos orales. BZDs + Anticolinérgicos----- Por disminución de la absorción, se retrasa el inicio de efecto de las BZDs BZDs + anticonceptivos----- Se prolonga la semivida de las BZDs BZDs + CBZ La CBZ disminuye la concentración plasmática de las BZDs. BZDs + CLOZAPINA Riesgo de depresión respiratoria. BZDs + DIGOXINA las BZDs potencian los efectos de las digoxinas BZDs + FLUOXETINA o FLUVOXAMINA--- los ISRS aumentan la semivida del alprazolam y diacepam. BZDs + opiáceos potenciación de efectos sedantes BZDs + PAROXETINA potenciación de efectos sedantes BZDs + propanolol Potenciación de las BZDs BZDs + Valproato Aumento de concentración plasmática de las BZDs

OTRAS INTERACCIONES DE INTERÉS TERAPIA ELECTROCONVULSIVA + BZDs----- disminuyen la duración de las crisis comiciales y / o aumentan el número de sesiones necesarias para el tratamiento. Coadministración de BZDs con LITIO PUEDE producir hipotermia. Las BZDs aumentan los efectos anticolinérgicos de los Antidepresivos tricíclicos y la acción antipsicótica de los neurolépticos.

CONCLUSIONES LAS BZDs son los ansiolíticos más usados en medicina por su seguridad y eficacia. Hay que seguir unas mínimas normas higiénico-sanitarias al usarlas. Hay que tener en cuenta la dosificación adaptada a cada individuo y advertirle del riesgo de dependencia. Vigilar las posibles interacciones farmacológicas. Ser más precavidos en poblaciones especiales (ancianos, niños, gestantes y enfermos hepáticos). Se recomienda que la duración del tratamiento no sea mayor a seis meses y que el fármaco se retire en forma gradual para evitar el síndrome de abstinencia.