Enfermedad del Trofoblasto: Actualización en el Manejo. Dr. Juan Picáns Puente Servicio de Ginecología Hospital México 2014

Neoplasia Trofoblástica Gestacional Mola hidatidiforme completa Mola hidatidiforme parcial Mola invasora Coriocarcinoma Tumor trofoblástico del sitio placentario Incluye una serie de enfermedades tumorales que se originan de tejido placentario, con altas tasas de curación, incluso en casos con metástasis a distancia. Estos dos últimos se originan después de un embarazo molar, algunas veces después de un embarazo normal.

Epidemiología Existe varianza importante en la incidencia de estas enfermedades a nivel mundial.

Epidemiología Incidencia Japón 2/1000 Taiwan 1/125 Europa 0.6/1000 Estados Unidos 0.5/1000

Epidemiología Diferencias en el reporte Factores socioeconómicos Factores nutricionales Disminución de carotenos y grasa animal. Estas diferencias mundiales se pueden explicar por varias razones. La disminución en Korea del Sur se le ha atribuido a mejores en la calidad de vida y a una dieta más occidental. Estudios de casos y controles han demostrando mayor incidencia cuando hay disminución de carotenos y grasa animal en la dieta.

Epidemiología Mola Completa Edad materna Historia de abortos previos e infertilidad. Mola Parcial Historia de irregularidad menstrual. Uso de anticonceptivos orales. Mujeres mayores de 40 años tienen incremento de 5 a 10 veces mayor. Mujeres de 50 años o más tienen una incidencia 1 en 3. Los óvulos de mujeres mayores son más susceptibles a una fertilización anómala. Existe diferencia significativa en las características epidemiológicas de la mola completa e incompleta (o parcial). En la parcial no pareciera existir una franca relación con la edad materna, y no tiene relación con factores dietéticos, pero sí en mujeres con historia de irregularidades menstruales y utilización de anticonceptivos orales (> 4 años).

Patología y Citogenética La clasificación y diferenciación de las molas en molas completas y parciales se basa en el cariotipo, presentación clínica y su aspecto macroscópico, y a hallazgos histopatológicos.

Mola Completa Ausencia de tejido fetal o embrionario Cambios hidrópicos de las vellosidades Hiperplasia hidrópica difusa Atipia trofoblástica marcada y difusa en el sitio de implantación.

Mola Completa Cariotipo 46 XX (90%) Cariotipo 46XY (10%) Cromosomas 100% de origen paterno ADN mitocondrial de origen materno. La mayoría resultan de la fertilización de un huevo sin núcleo por un solo cromosoma haploide, que luego duplica sus cromosomas. El 10% restante es resultado de dispermia (fecundación de dos cromosomas).

Mola Parcial Presencia de tejido fetal o embrionario. Hiperplasia trofoblástica focal. Marcada variabilidad en el tamaño y grado del edema y cavitación de las vellosidades. Atipia trofoblástica focal y leve en el sitio de implantación. Marcadas inclusiones del estroma trofoblástico en las vellosidades.

Mola Parcial 69 cromosomas (triploidía) Set haploide extra es de origen paterno. Fetos con estigmas de triploidía RCIU Múltiples malformaciones congénitas Expresión genética diferente El set de 23 cromosomas extras son de origen paterno.

Características Histológicas y Cromosómicas Mola Completa Mola Parcial Tejido fetal o embrionario Ausente Presente Degeneración hidrópica de vellosidades Difuso Focal Hiperplasia trofoblástica Inclusiones de estroma trofoblástico Trofoblasto en el sitio de implantación Atipia marcada Atipia leve Cariotipo 46XX**; 46XY Triploidia Cuando la enfermedad trofoblástica persiste o aparece nuevamente luego de una mola se puede manifestar como mola o coriocarcinoma; sin embargo, cuando persiste o aparece luego de un embarazo no molar suele tener morfología de coriocarcinoma.

Presentación Clínica y Diagnóstico Embarazo Molar Presentación Clínica y Diagnóstico

Presentación Clínica 1965 - 1975 (N=306) 1988 - 1993 (N=74) Sangrado vaginal 97% 84% Anemia (hb < 10 g/dl) 54% 5% Mayor tamaño uterino 51% 28% Preeclampsia 27% 1% Hiperemesis 26% 8% Hipertiroidismo 7% 0% Distrés respiratorio 2%

Hallazgos Ultrasonográficos Cambios quísticos focales en la placenta Saco gestacional deformado con una relación T/AP > 1.5 Feto con múltiples malformaciones Estos hallazgos son los característicos para la mola parcial. Si presentan los 2 hallazgos (cambios quísticos y alteración en la relación) se obtiene un valor predictivo positivo mayor al 90%.

Mola Completa

Gonadotropina Coriónica Humana (HCG) Niveles mayores a 100.000 UI/ml pre- evacuación Mola completa 45 - 50% Mola parcial 5 - 10%

Embarazo Molar Manejo

Manejo Evacuación y succión Uso de oxitócicos Histerectomía Paridad satisfecha Pacientes mayores de 40 años No previene metástasis a distancia Antes de cualquier intervención debe valorarse los electrolitos, anemia, posibilidad de hipertiroidismo, preeclampsia. Ante la presencia de hipertiroidismo debe beta bloquearse. L

Mola Completa Alto Riesgo Cuidado postoperatorio Riesgo de embolismo pulmonar (tejido trofoblástico). Manejo antihipertensivo (preeclampsia) Manejo hipertiroidismo Reposición agresiva de fluidos

Riesgo de Persistencia Embarazo Molar La mola completa tiene un riesgo de invasión uterina local del 15%, y metástasis a distancia del 4%, luego de la evacuación. Riesgo de Persistencia

Factores de Riesgo Mola Completa HCG mayor a 100.000 UI/ml Gran tamaño uterino Quiste tecaluteínico mayor a 6cm Edad materna mayor de 40 Embarazo molar a repetición Se puede dividir en 2 grupos: alto y bajo riesgo de persistencia, basado en datos que reflejan el grado de actividad trofoblástica. Mujeres mayores de 40 tienen riesgo de persistencia de un 37% y mayores de 50 un riesgo de 56%, Las mujeres con historia de embarazo molar recurrente tienen 2 a 3 veces más riesgo de persistencia.

Quiste Tecaluteínico

Riesgo de Persistencia Grupo de bajo riesgo Invasión local - 3.4% Metástasis - 0.6% Grupo de alto riesgo Invasión local - 31% Metástasis - 9% El riesgo de persistencia en mola parcial es mucho menor, de 1 a 6%, sin embargo no hay factores de riesgo que las identifiquen. La quimioterapia profiláctica reduce el riesgo de persistencia de progresión a NTG de un 50% a 10%; sin embargo se tratan y exponen a efectos secundarios innecesariamente al 50% de las pacientes. Puede aplicarse en sitios donde no es posible dar un seguimiento adecuado.

Seguimiento Cuantificación de HCG Semanal hasta alcanzar niveles negativos por 3 semanas. Mensual por 6 meses. Contracepción eficaz por 6 meses. El riesgo de tener una enfermedad persistente luego de alcanzar niveles negativos es muy bajo, y puede que a futuro se abrevie el seguimiento. Los dispositivos deben evitarse mientras existan niveles altos de HCG por el riego de perforación, algunos estudios han mencionado aumento en riesgo de persistencia con GO, pero la mayoría de estudios prospectivos los encuentran seguros.

Criterios Diagnósticos luego de Embarazo Molar Meseta en 4 niveles de hCG en un período de 3 semanas. Elevación de hCG ⩾ 10%, en 3 valores en un período de 2 semanas. Persistencia de niveles positivos de hCG luego de 6 meses de la evacuación. Diagnóstico histopatológico de coriocarcinoma . Presencia de enfermedad metastásica.

Neoplasia Trofoblástica Gestacional Presentación Clínica y Diagnóstico

Enfermedad No Metastásica La mayoría ocurren luego de un embarazo molar. La invasión y perforación miometrial puede generar hemoperitoneo. Erosión de vasos uterinos causando hemorragia vaginal. Cuadro séptico por infección de masa tumoral. Se va a desarrollar en el 15% de los casos luego de la evacuación de una mola.

Enfermedad Metastásica Sitios de metástasis Pulmón - 80% Vagina - 30% Cerebro - 10% Hígado - 10% Ocurre en el 4% de los casos luego de la evacuación de una mola, y ocasionalmente luego de otro tipo de gestación. Usualmente las metástasis se manifiestan histológicamente como coriocarcinoma. Suelen ser lesiones muy vascularizadas que no deben biopsarse, por su riesgo de sangrado.

Metástasis Pulmonares Asintomáticas Hallazgo radiológico Disnea, tos, dolor toráxico, hemoptisis. Embolia de tejido trofoblástico. La embolia de tejido trofoblástico puede producir oclusión arterial pulmonar y producir insuficiencia cardíaca derecha e hipertensión pulmonar. Los síntomas ginecológicos pueden ser mínimos, y el antecedente de una gestación alejado, por lo que en algunas ocasiones se puede iniciar a investigar como una enfermedad pulmonar primaria.

Otras Manifestaciones Metástasis vaginales Sangrado anormal, leucorrea. Metástasis cerebrales Cefalea, vómito, convulsiones, hemiparesia y otros déficits neurológicos focales. Metástasis hepáticas Ictericia, hemoperitoneo, epigastralgia. Las lesiones vaginales son muy vascularizadas, no deben biopsarse por el riesgo de sangrado; suelen ubicarse en los fondos de saco y área suburetral. La mayoría de lesiones cerebrales son sintomáticas, hasta el 95%, y los síntomas se genera por elevación de la presión intracraneana o por hemorragia cerebral. La mayoría de lesiones hepáticas no generan síntomas directos, solo el 26% lo hacen. La mayoría manifiestan síntomas por metástasis a otro nivel.

Neoplasia Trofoblástica Gestacional Estadiaje y Pronóstico

Estadiaje Anatómico de FIGO Descripción Estadio I Confinada al útero Estadio II Extensión fuera del útero limitada a la pelvis y genitales. Estadio III Metástasis pulmonares Estadio IV Todas las otras metástasis El estadiaje anatómico permite la comparación de resultados e información entre diferentes estudios. Las pacientes con estadio IV suelen presentarse como coriocarcinoma luego de un embarazo no molar, a veces presentándose mucho tiempo después de la última gestación. La clasificación de FIGO también incorporal la clasificación de riesgo para resistencia a la quimioterapia que propone la OMS.

Clasificación del Riesgo OMS modificada FIGO 1 2 4 Edad < 40 > 40 - Embarazo previo Mola Aborto Término Intervalo tiempo < 4 4 - 7 7 - 13 > 13 HCG < 1000 < 10.000 < 100.000 > 100.000 Tamaño tumoral 3 - 5 cm > 5 cm Metástasis Pulmón Riñón / Bazo Tracto GI Cerebro / Hígado Número metástasis 1 - 4 5 - 8 > 8 Quimioterapia fallida 1 droga ≥ 2 drogas La consideración de variables pronósticas es para intentar predecir la resistencia a quimioterapia y permitir una mejor elección del tratamiento. El estadio I se considera de bajo riesgo, y el estadio IV de alto riesgo, la diferencia sucede en los estadios II y III. Un puntaje de 7 o mas se considera de alto riesgo, y requieren quimioterapia intensa multiagente.

Evaluación Historia clínica y examen físico completo Hemograma completo, función tiroidea, renal y hepática, grupo Rh, HCG Ultrasonido pélvico Rayos X de tórax - TAC Previo al tratamiento se requiere una adecuada evaluación de la extensión de la enfermedad. El TAC logra evidenciar micrometástasis pulmonares en 40% de pacientes que se sospecha tener una enfermedad no metastásica. La mayoría de pacientes que no tienen lesiones pulmonares en el TAC y están asintomáticos, no van a tener lesión hepática o cerebral; pero aquellas con Dx histológico de coriocarcinoma o con metástasis vaginales o pulmonares, se les debe realizar TAC o MRI de cabeza y abdomen. Otros métodos DX son la tomografía de emisión de positrones y otras técnicas radiológicas en la detección de metástasis. La cuantificación de HCG en líquido espinal puede ayudar a la identificación de metástasis en SNC.

Neoplasia Trofoblástica Gestacional de Bajo Riesgo Esto incluye a las pacientes en estadio I (enfermedad no metastásica), a estadios II y III de bajo riesgo. Manejo

Manejo Estadio I, sin deseo de preservar fertilidad Histerectomía Un ciclo de quimioterapia (agente único) Con deseo de preservar fertilidad Quimioterapia de agente único MTX-FA Actinomicina D La histerectomía + un ciclo de quimiotx logra el 100% de remisión, y la quimioterapia sola un 84% en pacientes en estadio I, 70 a 80% en estadio II y III. La actinomicina D se suele reservar para pacientes con hepatotoxicidad y/o resistencia al MTX. Los ciclos de quimioterapia se dan en 2 modalidades: fijo y variable. El fijo es x número de ciclos, y el variable es un ciclo a la vez según evolucionen los valores de HCG; se administra un nuevo ciclo si los niveles entran en meseta por 3 semanas consecutivas o se vuelven a elevar; o si no hay una disminución significativa a los 18 días de concluido el primer ciclo. Un estudio publicado en el 2008 por el grupo de Oncología Ginecológica, establece remisión del 53% para MTZ comparado de 69% para ACT-D.

Terapia de Rescate Quimioterapia combinada MAC Metotrexate, actinomicina D, ciclofosfamida. EMACO Etoposido, metotrexate, actinomicina D, ciclofosfamida, vincristina (Oncovin®) Aplica a los pacientes con NTG de bajo riesgo con resistencia a la quimioterapia de agente único. El etoposido se asocia a un incremento en el riesgo de otros tumores (leucemia 1%, melanoma, cáncer de colon, cáncer de mama). Si la enfermedad es resistente a las dos quimios de agente único y a las dos combinadas, se puede considerar el abordaje quirúrgico.

Neoplasia Trofoblástica Gestacional de Alto Riesgo Estadio II y III Manejo

Manejo EMACO Remisión del 76 a 86%. MAC Remisión del 50% El esquema de MAC es inadecuado para este grupo de pacientes ya que logra remisión en solo el 50% de los casos.

Terapia de Rescate Se sustituye el día 8 de EMACO con cisplatino y etoposido. EMAEP Remisión con o sin cirugía del 76% En general, los esquemas de terapia combinada son administrados a intervalos de cada 2 a 3 semanas, en medida que la toxicidad lo permita, hasta alcanzar tres niveles negativos de HCG. Una vez que se alcanzan niveles negativas se administran de 2 a 4 ciclos mas para prevenir las recaídas.

Neoplasia Trofoblástica Gestacional Estadio IV Manejo

Manejo Quimioterapia combinada. EMACO EMAEP PVB (cisplatino, vinblastina, bleomicina) Cirugía y radioterapia selectiva.

Fallas Terapéuticas Uso de quimioterapia de agente único en enfermedad de riesgo elevado Utilización inapropiada de esquemas semanales en pacientes con enfermedad metastásica, FIGO > 6, y/o coriocarcinoma luego de gestaciones no molares.

Cirugía y Radioterapia

Manejo Quirúrgico Manejo de complicaciones Resección de lesiones quimioresistentes Empaque vaginal Embolización arteriográfica Histerectomía Craneotomía Toracotomía Resección hepática La histerectomía puede ser necesaria como manejo de la hemorragia, sepsis o resección de lesiones resistentes. El sangrado por metástasis vaginal se puede manejar con empaque, embolización arteriográfica de arterias hipogástricas, escisión amplio local. La histerectomía puede ser necesaria como manejo de la hemorragia, sepsis o resección de lesiones resistentes. La craneotomía para el control de sangrado, descompresión aguda o resección de lesiones solitarias en SNC. Toracotomía para la resección de lesiones pulmonares; se debe tener cuidado por que muchos nódulos fibrosos pulmonares van a quedar luego de las metástasis.

Radioterapia Metástasis cerebrales Reducción de la muerte por sangrado del SNC. Debe se acompañada por quimioterapia combinada sistémica.

Seguimiento

Niveles de HCG Estadio I, II y III Semanalmente hasta 3 valores negativos consecutivos. Mensualmente por 12 meses Anticoncepción oportuna y eficaz Estadio IV Seguimiento hasta 24 meses

Precauciones Falsos positivos Reacción cruzada con LH HCG fantasma Enfermedad trofoblástica quiescente La HCG en la NTG es mucho más degradada y heterogénea, con más aparición de porciones libres como la unidad Sub-B, Sub-alfa marcada, etc. Por lo que es importante utilizar un método que detecte la HCG, sus subunidades y metabolitos. La reacción cruzada con LH suele ser más frecuente en mujeres mayores de 40 años, debido a la disminución ovárica. Los GO suelen neutralizar la elevación de LH, eliminando este “artefacto”. La HCG fantasma es producido por la presencia de acs heterofílicos, que elevan falsamente los niveles de HCG, la medición simultánea en sangre y orina deberían medirse, sin encontrar HCG en orina en estos casos. La ETG quiescente corresponde a casos en los que realmente existen niveles bajos de HCG real, pero que luego de un gran escrutinio en busca de metástasis no arroja ningún resultado. Estos casos tienen de un 6 a 10% de riesgo de tener una recaída, por lo que deber ser seguidos cuidadosamente.

Recurrencia Enfermedad no metastásica - 2% Enfermedad metastásica BP - 4% Enfermedad metastásica PP - 13% Tiempo promedio: 6 meses

Fertilidad Resultados obstétricos favorables, muy similares a la población general. Productos vivos a término - 76% Partos pretérmino - 5.3% Óbitos fetales - 1.3% Abortos espontáneos - 14.2% Malformaciones - 1.8%

Fertilidad Riesgo de un embarazo molar 1/1000 Riesgo de un segundo embarazo molar 1/100 Riesgo de un tercer embarazo molar 1/6

Tumor Trofoblástico del Sitio Placentario y Variantes Este tumor se debe considerar quimiorestente.

Tumor del Sitio Placentario y Tumor Trofoblástico Epitelioide Resistentes a quimioterapia No tienen la misma relación con la hCG como marcador tumoral

Manejo Estadio I Histerectomía + linfadenectomía Considerar QT si hay factores de riesgo Estadio II a IV Histerectomía + linfadenectomía, y Quimioterapia combinada intensiva

Factores de Riesgo Intervalo desde última gestación > 2 años Invasión miometrial profunda Necrosis tumoral Mitosis: > 6 en 10 campos de alto poder.

Quimioterapia EMA-EP Paclitaxel / cisplatino Paclitaxel / etopósido

Sobrevida Estadio I: 100% Estadio II-IV: 50 a 60%

Muchas Gracias

Referencias Berkowitz EA, Goldstein DP. Current management of gestational trophoblastic diseases. Gynecologic Oncology 2009;112:654– 66 Martin BH, Kim JM. Changes in gestational trophoblastic tumors over four decades: a Korean experience. J Reprod Med 1998;43:60–8. Garrett LA, Garner EIO, Feltmate CM, et al. Subsequent pregnancy outcomes in patients with molar pregnancy and persistent gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med 2008;53:481–6.

Muchas Gracias

Referencias Feltmate CM, Growdon WB, Wolfberg AJ, et al. Clinical charactistics of persistent gestational trophoblastic neoplasia after partial hydatidiform molar pregnancy. J Reprod Med 2006;51:902–6. Roja-Espaillat L, Houck KL, Hernandez E, Berkowitz RS. Fertility –sparing surgery for persistent gestational trophoblastic neoplasia in the myometrium. J Repro Med 2007;52:431–4. Goldstein DP, Zanten-Przybysz I, Bernstein MR, Berkowitz RS. Revised FIGO staging system for gestational trophoblastic tumors; recommendations regarding therapy. J Reprod Med 1998;43:37–43. R.S. Berkowitz, D.P. Goldstein / Gynecologic Oncology 112 (2009) 654–662

Muchas Gracias