Curso de Química Orgánica II para TQ Heterociclos: generalidades Facultad de Ciencias Naturales y Exactas Departamento de Química Profesor: Danny Balanta Créditos a: L.G Wade y Janice Smith

Los compuestos heterocíclicos son compuestos orgánicos cíclicos con al menos uno de los componentes del ciclo siendo un elemento diferente al carbono. Los átomos distintos de carbono presentes en el ciclo se denominan heteroátomos, siendo más comunes los heteroátomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heterociclos pueden ser saturados o insaturados. Los heterocíclicos insaturados pueden ser aromáticos o no aromáticos. Usualmente se pueden encontrar desde ciclos de 3 atomos de carbono en adelante

Aminas heterocíclicas Pirrol Pirrolidina Piridina Piperidina Imidazol Pirimidina Base nitrogenada del ADN/ARN Indol Purina Base nitrogenada del ADN/ARN Azepina y Azepano Plantilla de medicamentos Ansioliticos (diazepam)

Eteres heterocíclicos (Presencia de oxigeno) Tioles heterocíclicos (poseen azufre) y heterociclos mixtos

Heterociclos de importancia biológica: alcaloides Hoja del tabaco Atropina, escopolamina: alcaloides de la Atropa belladona

Heterociclos de importancia biológica: porfirinas Clorofila: color amarillo o verde en plantas Grupo Hemo: color rojo de la sangre

Heterociclos de importancia biológica: bases del ADN/ARN Bases púricas: Son derivados de la purina (fusión de un anillo pirimidínico y uno de imidazol) y son las siguientes: Adenina y Guanina Bases pirimidínicas: Son derivados de la pirimidina y son las siguientes: Timina, Uracilo (en ARN) y Citosina

Heterociclos de importancia : fármacos antibacterianos Familia azol: usados como inhibidores de la síntesis del ADN en el tratamiento de las infecciones provocadas por protozoarios y bacterias anaeróbicas.

Heterociclos de importancia : fármacos anticonvulsivos Familia diazepinas: se usan como ansiolíticos, anticonvulsivos, hipnóticos y relajantes musculares, siendo empleados en el tratamiento de la epilepsia.

Casos especiales de basicidad: imidazol El N en la posicion 3 no pertenece al Sistema aromático, por lo tanto puede protonarse al ser el mas básico. El N de la posición 1 forma parte de la aromaticidad por lo que de protonarse la perdería (misma situacion del pirrol)

Pirimidina: los dos N son básicos Casos especiales de basicidad: indique que atomos de N serán básicos en los compuestos siguientes N Pirimidina: los dos N son básicos N H Imidazol: tiene un nitrógeno básico y el otro no es básico Not basic N H Purina: solo uno de los nitrógenos no es básico los demás comparten la basicidad Not basic ???????

Casos especiales de basicidad: indique que compuesto del par isomero será mas básico ¿Indol o isoindol? Isoindol no forma deslocalización al anillo, no aporta a Aromaticidad (mas básico) Indol aporta a aromaticidad en deslocalizacion (menos básico) ¿Quinolina y isoquinolina? Isoquinolina aporta mas a la aromaticidad Siendo menos basica. Quinolina no forma deslocalización (mas básica)

Anillos de 5 miembros: reacciones

Se destacan el pirrol, el furano y el tiofeno por su carácter aromático en concordancia según la regla Huckel en el sistema 4n +2

Estructuras similares pueden encontrarse en tiofeno y furano Estructuras de resonancia e hibrido de resonancia del pirrol: la carga negativa se desplaza por casi todo el anillo. Su par electrónico implicado en la aromaticidad, le resta basicidad (es una base débil) Posee un momento dipolar considerable. El N tiene carácter de electrodonador Estructuras similares pueden encontrarse en tiofeno y furano

Sustitución Electrof. aromática (SEA) en pirrol, furano y tiofeno: Son mas reactivos que el benceno frente a la SEA Pueden experimentar nitración, sulfonacion, acilación de Friedel Crafts, sales de diazonio y halogenación. La SEA se da predominantemente en la posición 2 puesto que da mas estructuras resonantes (y el carbocation mas estable).

Sustitución Electrof. aromática (SEA) en pirrol, furano y tiofeno: Estructuras de resonancia. Posicion 2 vs Posicion 3 El ataque en la posición 2 es más rápido, porque la carga positiva se acomoda en tres átomos del anillo, en vez de hacerlo solamente en dos (si ocurriese en posición 3). Aunque siendo electronegativo, el heteroatomo tendría el octeto completo y carga positiva cuando la sustitución está en posición 2

Sustitución Electrof. aromática (SEA) en pirrol, furano y tiofeno: Ejemplos de acilación Friedel crafts comparando con benceno

Sustitución Electrof. aromática (SEA) en pirrol, furano y tiofeno: Otras reacciones de SEA Bromación de tiofeno Nitración de 2 metilpirrol Diazotizacion de pirrol Sulfonacion de furano Ejercicio: indique los productos de sustitución electrofilica aromatica respecto a la nitración y la sulfonación de furano, tiofeno y pirrol

Por hidrogenación catalítica, se puede llegar a las versiones saturadas del pirrol furano y tiofeno, llamados pirrolidina, tetrahidrofurano y tetrahidrotiofeno, perdiendo su aromaticidad y encontrando utilidad como disolventes de laboratorio. Al no ser aromatica, la pirrolidina resulta ser mas básica que pirrol tras la hidrogenación.

Otras reacciones de pirrol Formilación: reaccion de Vilsmeier Haack. Ocurre en presencia de oxicloruro de fosforo y dimetilformamida. Se forma aldehídos. Acilacion de Vilsmeier para dar metilcetonas. Ocurre en presencia de anhídrido acético, cloruro de aluminio y hidróxido de sodio

Anillos de 6 miembros: reacciones

Se destaca la piridina por su carácter aromático en concordancia según la regla Huckel en el sistema 4n +2. El par libre del N no contribuye a la aromaticidad pero SI a la basicidad. Si la piridina se protona no deja de ser aromática, pero si pierde basicidad.

Predomina la sustitución en posición 3. Sustitución Electrof. Aromática (SEA) en piridina: solo es posible nitrarla, sulfonarla y halogenarla, mientras que no procede por Friedel Crafts (similar a derivado de benceno desactivado). Predomina la sustitución en posición 3. Posicion 2 y 4: el N tendría 6 electrones (inestable, carga positiva)

Sustitución Electrof. aromática (SEA) en piridina: Ejemplos de nitración, halogenación y sulfonación. Note que la acilacion de Friedel Crafts no ocurre. Posición 3 se cuenta desde el N. Condiciones fuertes por carácter electroatrayente del N

Sustitución Nucleof. aromática (SNA) en piridina: la piridina se comporta como un anillo bencenico que contiene grupos electroatrayentes. La sustitución nucleofílica tiene lugar con facilidad, en particular en las posiciones 2 y 4. ya que la carga negativa se ubica bien sobre el átomo de N por ser electronegativo.

3.Formación de aminopiridinas Sustitución Nucleof. aromática (SNA) en piridina: Ejemplos. 1.Formación de éteres (también posible en posición 4). 2.Alquilación sobre cadena lateral. 3.Formación de aminopiridinas 4.Aminacion de Chichibabin.

Sustitución Nucleof. aromática (SNA) en piridina: Mecanismo Aminación de Chichibabin Paso 1: ataque del grupo amido a la piridina Paso 2: restauración de la aromaticidad Paso 3: protonación de la amina

Mecanismo reacción de alquilación de piridinas: Sustitución Nucleof. aromática (SNA) en piridina: Ejemplos. 5.Alquilación de piridinas y de N oxidos de piridina con organolitios o reactivos de grignard Mecanismo reacción de alquilación de piridinas:

SEA vs SNA en piridina: En la sustitución electrofilica, el intermediario tiene carga positiva; en la nucleofilica, por el contrario, tiene carga negativa. La capacidad del anillo para acomodar la carga determina la estabilidad del intermediario y la del estado de transición que conduce a éI y en consecuencia, determina la velocidad de la reacción. La misma electronegatividad del nitrógeno, que le resta reactividad a la piridina en sustituciones electrófilicas, la hace muy reactiva en las nucleoflicas.

Bromación en posición alílica con NBS: Otras reacciones en Piridina: son similares a las que sufre el benceno y alquilbencenos Bromación en posición alílica con NBS: Oxidación en cadena lateral: Hidrogenación o reducción: La piperidina aumenta la basicidad tras perder la aromaticidad Nota: si el acido se desea convertir después a cloruro usar SOCl2

Sales de diazonio en piridina: diazotización y acoplamiento (en posiciones 2 y 4). Igual que el mecanismo en aminas aromáticas. Reacción de Sandmeyer

Condensación aldólica Sustitución nucleofilica bimolecular (SN2) Otras reacciones en Piridina Condensación aldólica Sustitución nucleofilica bimolecular (SN2)

Reducciones de Piridina

Heterociclicos: algunas síntesis

Sintesis de Paal Knorr de Furanos: requiere de compuestos 1,4 dicarbonilicos o de acetales que por deshidratación y ataque intramolecular, forman derivados de furanos. Mecanismo Sintesis de Paal Knorr de Furanos

Sintesis de Paal Knorr de Pirroles: es un método de síntesis orgánica en el que se originalmente se obtenían furanos a partir de 1,4-dicetonas y se extendió su uso a síntesis de pirroles y tiofenos. La síntesis de pirrol requiere una amina primaria. Mecanismo Sintesis de Paal Knorr de Pirroles

Sintesis de piridinas de Hanztch: es uno de los métodos más comunes para la síntesis de piridinas sustituidas. En este proceso se combinan dos equivalentes de un compuesto 1,3-dicarbonílico, un aldehído y una molécula que contenga nitrógeno, como amoniaco, para dar una 1,4-dihidropiridina que se transforma a piridina mediante oxidación con tricloruro de hierro o nitrito de sodio.

Mecanismo sintesis de piridinas de Hanztch: se forman dos intermediarios: una enamina y un compuesto alfa beta insaturado, que reaccionan entre si para efectuar el cierre del anillo. La oxidación del producto final da el derivado de piridina.

Quinolina. Sintesis de Skraup Quinolina. Sintesis de Skraup. Se obtiene por reacción de anilina con glicerol, ácido sulfúrico concentrado, nitrobenceno y sulfato ferroso. Paso 1: deshidratación de glicerol con acido sulfúrico para dar acroleína Paso 2: Adición nucleofilica de anilina a acroleína para generar beta fenÍlamino propionaldehído.

Quinolina. Sintesis de Skraup. Paso 3: Ataque electrofilico intramolecular del carbono del aldehido protonado sobre el anillo aromático (esta es la etapa de cierre anular propiamente dicha) Paso 4: Oxidación con nitrobenceno, que aromatiza al anillo recién formado. El sulfato ferroso modera en cierto modo la reacción, que sin él seria muy violenta

Isoquinolina. Sintesis de Bischler-Napieralski Isoquinolina. Sintesis de Bischler-Napieralski. Se ciclan derivados adiados de beta-feniletilamina por tratamiento con fosforados, lo que genera dihidroisoquinolinas por ataques intramoleculares, que pueden aromatizarse hacia isoquinolinas ante Pd como catalizador.

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Se destaca la piridina por su carácter aromático en concordancia según la regla Huckel en el sistema 4n +2. El par libre del N no contribuye a la aromaticidad pero SI a la basicidad, sujeta a la hibridación del atomo de N. La piridina al protonarse no deja de ser aromática, pero si pierde basicidad. El valor de pKa para el acido conjugado de la piridina es mucho menor que el pKa del acido conjugado de la piperidina, haciendo que la piridina sea en este caso la base mas débil Carácter s en sp2: 33% y carácter s en sp3: 25%. La piridina es menos basica.

La piridina es una amina terciaria, usualmente utilizada como disolvente en algunas reacciones orgánicas. Tambien se pueden formar sales cuaternarias y N oxidos a partir de ella como sucede con las aminas alifáticas

N Sustitución en piridinas: Otras reacciones en Piridina N Sustitución en piridinas:

Otras reacciones en Piridina Diazotización y formación sales diazonio (puede sufrir acoplamiento con derivados fenólicos o del naftol y dar tintes):

Heterociclos de importancia biológica: bases del ADN/ARN El emparejamiento de bases se presenta entre A:T (A:U) y G:C