Genética aplicada a la optimización de la terapia farmacológica. Farmacogenómica Genética aplicada a la optimización de la terapia farmacológica.

Fármaco Sustancia que presenta eficacia en el tratamiento de una enfermedad. , en otros,, y en otros, es menor al esperado. 22/09/2018 gennets.com.ar

Efectos: Terapéuticos Parciales o insuficientes Adversos Metabolismo Administración masiva 22/09/2018 gennets.com.ar

Falta de respuesta suficiente a los fármacos 30-60% pacientes no responde a los fármacos en trastornos como: enfermedad de Alzheimer, depresión, incontinencia, arritmias cardíacas, hipertensión arterial, esquizofrenia, osteoporosis y artritis reumatoidea. Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenetics: an opportunity for a safer and more efficient pharmacotherapy. J Int Med 2001; 250: 186-200. 22/09/2018 gennets.com.ar

Reacciones Adversas Farmacológicas (RAF) (Meta-análisis de 39 estudios prospectivos en hospitales de USA. 1998) 2.000.000 pacientes hospitalizados/año. 100.000 (0,32%) fatales. Quinta causa de muerte. 7% del total de hospitalizaciones. Costo: cien mil millones de dólares anuales Causa más común de que se retire un medicamento del mercado Lazarou JL, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. J Am Med Assoc 1998; 279: 1200-5. 22/09/2018 gennets.com.ar

Factores de variación en la respuesta a fármacos Ambientales: dieta, edad, tabaquismo, enfermedades pre-existentes, consumo de alcohol y farmacoterapias concomitantes. Genéticos: Genes individuales codifican para determinantes farmacocinéticos y farmacodinámicos. 22/09/2018 gennets.com.ar

Factores genéticos Dan cuenta de: 30 % de las diferencias individuales en el metabolismo y la respuesta a los fármacos. 20 a 95% de la variabilidad observada en la disposición y los efectos de los fármacos. Kalow W, Tang BK, Endrenyi I. Hypothesis: comparisons of inter- and intra-individual variations can substitute for twin studies in drug research. Pharmacogenetics 1998; 8: 283-9. 22/09/2018 gennets.com.ar

Farmacogenética Estudia las variaciones hereditarias que afectan a la respuesta individual a los fármacos. Analiza los efectos de genes individuales sobre la respuesta a los medicamentos. A. Garrod (1902) 22/09/2018 gennets.com.ar

Enfoque farmacogenético: Información genética – Respuesta previsible Optimiza efectos: Terapéuticos Adversos Medicina personalizada 22/09/2018 gennets.com.ar

Sistema enzimático de detoxificación Protege al cuerpo contra agentes potencialmente dañinos del medio ambiente y metabolizan una variedad de sustancias endógenas, como esteroides, ácidos biliares, ácidos grasos, prostaglandinas y aminas biogénicas. Convierten los fármacos en metabolitos más polares para que se eliminan del organismo. 22/09/2018 gennets.com.ar

Vías del metabolismo de Fármacos Fase I: catalizan reacciones de biotransformación como oxidación, reducción e hidroxilación. Fase II: efectúan reacciones de conjugación, como acetilación, metilación y glucuronidación. Excreción vía urinaria 22/09/2018 gennets.com.ar

Citocromos P450 Existen desde antes de la división entre organismos eucariotas y procariotas. Se han descrito 74 familias (14 en mamíferos). Las familias 1, 2 y 3 participan en el metabolismo de substancias exógenas. Se expresan en diferentes tejidos (hígado, riñones, cerebro, testículos, mucosa intestinal, membrana nasal, etc.) 22/09/2018 gennets.com.ar

Fase I: Citocromos P450 90% del metabolismo oxidativo de los fármacos Más importantes por el número de fármacos que metabolizan son CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Más relevantes en farmacogenética: CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19 (polimórficos). 22/09/2018 gennets.com.ar

CYP-2D6 Metaboliza el 25% de los fármacos. Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, betabloqueantes, antiarrítmicos, inhibidores de recaptación de la serotonina y opiáceos. 40 variantes alélicas, 5 frecuentes y significativas. entre el 6-10% en las poblaciones de origen europeo presenta variaciones relevantes para la respuesta a fármacos.. 22/09/2018 gennets.com.ar

Fenotipos del CYP-2D6 Metabolizador Genes Ultrarrápido (U) genes funcionales multiplicados. Normal Heterozigotas ú homocigotas “normales” Pobre (P) homocigotas para los alelos nulos de CYP2D6 22/09/2018 gennets.com.ar

Psicofármacos y CYP2D6 Fármaco ejemplo: Nortriptilina. La mayoría de los pacientes (aproximadamente un 90%): requieren una dosis 75-150 mg/día. Metabolizadores lentos: 10-20 mg/día Metabolizadores ultrarrápidos: 300-500 mg/día. Riesgo: sobredosificación y toxicidad para los (P), o de respuesta insuficiente para los (U). 22/09/2018 gennets.com.ar

CYP-2C9 Metaboliza: fluoxetina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, tetrahidrocanabinol, fenitoína, tolbutamida y S-warfarina. frecuencia de metabolizadores pobres de CYP2C9 es del 0,2-1% en los europeos. Fármacos de ventanas terapéuticas estrechas. 22/09/2018 gennets.com.ar

CYP-2C19 9 alelos no funcionales, 1 frecuente. omeprazol, pantoprazol, proguanilo, diacepam, R-warfarina, propanolol, mefenitoína y hexobarbital. El fenotipo (P) comprende al 2% de la población caucásica, (6% en la mexicana). 22/09/2018 gennets.com.ar

CYP-3A4 Metaboliza 60% de los fármacos: (agentes inmunosupresores, antimicóticos, antibióticos, testosterona progesterona y el cortisol). Grandes variaciones interindividuales en la eficacia y toxicidad de fármacos, habíendose registrado casos fatales. Gran variación de biodisponibilidad por influencias ambientales (jugo de pomelo). 22/09/2018 gennets.com.ar

Fase II: NAT2 Participa en la acetilación es la principal ruta de biotransformación de varios fármacos. Fármacos: procainamida, hidralacina, endralacina, la dapsona y varias sulfonamidas. Los acetiladores lentos tienen una frecuencia del 50% en poblaciones europeas. 22/09/2018 gennets.com.ar

Tiopurina metiltransferasa (TMPT) Cataliza la S-metilación (fase II). Las tiopurinas se usan para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, trastornos autoinmunes, enfermedad inflamatoria intestinal y en los receptores de trasplantes de órganos. Indice terapéutico relativamente estrecho. 22/09/2018 gennets.com.ar

Tiopurina metiltransferasa (TMPT) Individuos con actividad enzimática deficiente o intermedia presentan un gran riesgo de toxicidad que incluye mielosupresión fatal en dosis estándar de tiopurinas. Pacientes con una actividad de (TMPT) muy alta pueden presentar una eficacia terapéutica disminuida. Algunos genotipos de TMPT se han asociado con el riesgo de desarrollar neoplasias secundarias. 22/09/2018 gennets.com.ar

Conclusión El uso de información genética para las enzimas involucradas en el metabolismo de fármacos permite optimizar la acción terapéutica. El citocromo P450 es hoy el marcador biológico fundamental analizable: sus diferentes polimorfismos determinan la susceptibilidad individual al desarrollo de diferentes patologías. 22/09/2018 gennets.com.ar