NUEVOS HIPOGLICEMIANTES ORALES Dr. EYNER CASTRO ANDRADE MEDICO ASISTENTE MEDICINA INTERNA HNDCQ DAC HYO ABRIL 2017

CONTENIDO NECESIDAD Y CRONOLOGIA DE LOS ANTIDIABETICOS INH. ALPHA GLUCOSIDASA GLITAZONAS. FARMACOS CON EFECTO INCRETINA INH. SGLT-2 CONCLUSIONES

OBJETIVOS ADA 2017

DEL TRIUNVIRATO AL…

OCTETO OMINOSO

Por lo tanto…….

I. Inhibidores de la alfa-Glucosidasa: Alfa glucosidasas Hidrolizan disacáridos y polisacáridos. Existen 3 tipos: la acarbosa, el miglitol y la voglibosa

INHIBIDORES DE LA a-GLUCOSIDASA Bloquean la digestión de los CHO y de los azúcares complejos en el intestino tenue Controlan el pico hiperglucémico postprandial Actúan localmente (no hipoglucemia) Mejoran la HbA1c (0.5- 1%)

EFECTOS GASTROINTESTINALES ACARBOSA y MIGLITOL EFECTOS GASTROINTESTINALES Meteorismo, flatulencia y diarrea (iniciar con 25mg/día) Pérdida de peso Asociados a hipoglicemiantes orales: mayor riesgo de hipoglucemia

ACARBOSA: EFECTO EN LA HbA1c 1.5 1.0 0.5 0.0 –0.5 –1.0 –1.5 3 6 9 12 Tratamiento (meses) P <.01 Acarbosa Placebo n = 77 Variación promedio de HbA1c (%) En este estudio comparativo, Chiasson y col. 77 pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con dieta sola fueron aleatorizados a recibir acarbosa (50-300 mg tres veces día) o placebo. Despues de 12 meses de tratamiento, los pacientes que recibieron acarbosa mostraron una reducción significativa en los niveles de HbA1c en comparación con los pacientes que fueron tratados con placebo. Chiasson, et al. Am J Med. 1994;121:928-935, with permission from Excerpta Medica Inc.

GLITAZONAS

TIAZOLIDINEDIONAS Rosiglitazona Pioglitazona

GLITAZONAS GLITAZONAS. GLUCEMIA AUMENTA Cap. Perif.

REGULA LA EXPRESION DE GENES POR INTERACCION CON UNA SUPERFAMILIA Mecanismo de acción: REGULA LA EXPRESION DE GENES POR INTERACCION CON UNA SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES. PPRA (receptores activado por el proliferador peroxisomo)

Mecanismo de acción: EXPRESION  PPARs:  1 2 

Mecanismo de acción Saltiel AR, Olesfsky JM. Diabetes. 1996; 45: 1661 1669.

PRESENTACIONES: AVANDIA: 4-8 mg. ACTOS: 15-30-45 mg

ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA Biodisponibilidad 99 % 50 % FARMACOCINÉTICA ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA Biodisponibilidad 99 % 50 % Unión prot. plasm. 99% 99% Semivida 3- 4 h 3- 7 h Metabolismo hepático hepático Eliminación 75% renal 30% renal NATEGLINIDA Indicated as monotherapy or in combination with metformin for treating type II diabetes mellitus Nateglinide should NOT be used in combination with an insulin secretagogue (eg, glyburide) or in place of an insulin secretagogue ( metab. inactivos) ( metab. activos)

AUMENTO DE TRANSAMINASAS. GLITAZONAS EFECTOS ADVERSOS : RETENCION HIDRICA. ANEMIA AUMENTO DE TRANSAMINASAS. FRACTURAS

GLITAZONAS RECOMENDACIONES: No requiere ajuste de dosis en casos de Falla Renal. Control al inicio y mensual de TGP, durante los primeros 8 meses. Ante signos sugestivos de disfunción hepatica, hacer lab. función hepatica. Por acción MOLECULAR, esperar 4 semanas para efecto minimo.

GLITAZONAS ABSOLUTA: Patología HEPÁTICA. CONTRAINDICACIONES: ABSOLUTA: Patología HEPÁTICA. Coma Ceto-acidotico e Hiperosmolar. En Diabetes tipo 1. Embarazo.

FARMACOS CON EFECTO INCRETINA

ANALOGOS GLP1 INH. DPP-4

GLP1: PEPTIDO PARECIDO AL GLUCAGON- 1 GIP: POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO GLUCOSA DEPENDIENTE

Las Incretinas: GLP 1 - GIP Las incretinas son hormonas segregadas por las células endócrinas del intestino. Influyen en la homeostasis de la glucosa: secreción de insulina dependiente de glucosa, la supresión del glucagón postprandial, y el retraso del vaciamiento gástrico Fueron identificadas cuando se descubrió que la glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de glucosa equivalente por infusión intravenosa Este fenómeno bien descripto se denomina “efecto incretina” El efecto incretina representa ~60% de la liberación total de insulina luego de una comida ANALISIS En respuesta a la ingesta de nutrientes, las incretinas son hormonas que son segregadas en el intestino delgado para regular los niveles de glucosa de las siguientes maneras: Aumentando la secreción de insulina de manera dependiente de la glucosa, que reduce el riesgo de hipoglucemia Suprimiendo la secreción de glucagón postprandial Retardando el vaciamiento gástrico, lo que permite una liberación más lenta de los nutrientes al intestino dejando más tiempo para controlar el aumento postprandial en los niveles de glucosa. Aproximadamente el 60% de la secreción de insulina total en respuesta a la comida o la bebida se debe al efecto incretina

GLP-1 y GIP son las Dos Principales Incretinas 2/Ahren 2003, p 367, C1, ¶2, L1-14 3/Drucker 2002, p 535, C1, ¶1, L1-9 1/Drucker 2003B, p 2931, C3, ¶1, L1-33; p 2932, C1, L1-3, ¶1, L1-23 5/Farilla 2003, p 5150, C1, ¶1, L4-6; p 5157, C1, ¶1, L1-3 2/Ahren 2003, p 370, C1, ¶2, L8-9 8/Trümper 2001, p 1567, C1, ¶2, L14-16 9/Trümper 2002, p 244, C2, ¶2, L1-3 GLP-1 GIP Estimula la secreción de insulina en forma “glucodependiente”. Estimula la secreción de insulina en forma “glucodependiente” Suprime la producción glucosa hepática suprimiendo secreción de glucagón. Estimula transcripción de insulina y su biosíntesis: Glut-2 Mejora la proliferación y supervivencia de las células beta en modelos animales e islotes humanos aislados. Producido por las células L en el íleo y colon Mejora la proliferación y supervivencia de las células beta en líneas celulares de islotes aislados. Producido por las células K en el duodeno 1/Drucker 2003B, p 2934, Table 1; p 2929, C1, ¶1, L1-8, ¶1, L23-26; p 2930, C1, L4-5,24-26 2/Ahren 2003, p 366, Table 1 p 2929,C3, L6-9 3/Drucker 2002, p 535, C1, ¶1, L1-9 p 535, C1, ¶1, L6-9 4/Nauck 1997, p E985, C1, ¶5, L1-6 p 2931, C3, ¶1, L1-33; p 2932, C1, L1-3, ¶1, L1-23 5/Farilla 2003, p 5150, C1, ¶1, L4-6; p 5157, C2, ¶1, L1-3 p 370, C1, ¶2, L8-9 6/Meier, p E624, C2, L4-5 7/Nauck 1993A, p 302, C1, ¶2, L9-12; p 306, C2, ¶1, L4-7 p 2934, Table 1 8/Trümper 2001, p 1567, C1, ¶2, L14-16 9/Trümper 2002, p 244, C2, ¶2, L1-3 Las incretinas son hormonas intestinales que se segregan en respuesta a la ingestión de una comida. Las más importantes son el péptido análogo del glucagón 1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1), sintetizado por células L en el intestino distal (íleo y colon) y el polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide), secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno) .1,2 GLP-1 y GIP son las incretinas principales que cumplen con una función clave en la respuesta insulínica a la absorción de nutrientes en el cuerpo.1 Además de estimular la producción de insulina cuando se eleva el nivel de glucosa, GLP-1 inhibe la secreción de glucagón.3 Al aumentar el nivel de insulina y disminuir el de glucagón, GLP-1 tiene como efecto “secundario” la supresión de la producción hepática de glucosa cuando el nivel de glucemia es elevado.2 Estas acciones dependen en gran medida de la glucosa.3 Se ha demostrado que la administración de niveles suprafisiológicos de GLP-1 en voluntarios sanos produce una inhibición profunda, dependiente de la dosis, del vaciado gástrico [Cliente: ¿Eliminar la oración entera?-Creo que está bien mencionar esto en las notas, pero en la diapositiva tomaría precauciones para no sugerir, inadvertidamente, que GLP-1 a nivel fisiológico logra estos efectos, sobre todo porque se asocian a la pérdida de peso].4 En estudio in vitro e in vivo en roedores e islotes humanos aislados, se ha demostrado que GLP-1 promueve la expansión de la masa de las células beta mediante vías proliferativas y antiapoptóticas.1,5 Si bien GIP también estimula una respuesta insulínica glucodependiente,2 al parecer esta hormona no afecta el vaciado gástrico [Cliente: ¿Eliminar el vaciado gástrico? – Está bien dejarlo en las notas, pero no vale la pena incluir información “irrelevante” en las diapositivas].6 Cuando se lo administra a dosis suprafisiológicas a pacientes con diabetes tipo 2, la actividad insulinotrópica de GIP fue inferior a la observada en individuos normales.7 GIP no parece tener efecto sobre la saciedad o el peso corporal.1 En líneas celulares de islotes, se ha demostrado que GIP mejora la proliferación y la supervivencia de las células beta.8,9 References Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:2929–2940. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology 2002;122:531–544. Nauck MA, Niedereichholz U, Ettler R et al. Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans. Am J Physiol 1997;273(5 pt 1):E981–E988. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003;144:5149–5158. Meier JJ, Goetze O, Anstipp J et al. Gastric inhibitory polypeptide does not inhibit gastric emptying in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;286:E621–E625. Nauck MA, Heimesaat MM, Ørskov C et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1993;91:301–307. Trümper A, Trümper K, Trusheim H et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is a growth factor for beta (INS-1) cells by pleiotropic signaling. Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570. Trümper A, Trümper K, Hörsch D. Mechanisms of mitogenic and anti-apoptotic signaling by glucose-dependent insulinotropic polypeptide in β(INS-1)-cells. J Endocrinol 2002;174:233–246.

Efectos del GLP-1: Actividad en el metabolismo de la glucosa GLP-1 que se segrega ante la ingesta de alimentos Disminuye el excesivo trabajo de célula b Promueve la saciedad y reduce el apetito ANALISIS Al disminuir la carga de trabajo de las células β y mejorar la respuesta de las células β, la incretina péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es un regulador importante de la homeostasis de la glucosa Es importante comprender profundamente los cinco efectos glucorreguladores del GLP-1 a fin de evaluar el valor del GLP-1 para controlar los niveles de glucosa, particularmente durante el período postprandial Ante la ingesta de alimento, GLP-1 es segregado en la circulación y mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa de las células β El GLP-1 suprime la secreción de glucagón inapropiadamente elevada de las células alfa Niveles inferiores de glucagón dan lugar a una reducción de la producción hepática de glucosa y directamente reducen la carga de trabajo de las células β Al retardar la velocidad de vaciamiento gástrico, GLP-1 retarda la liberación de nutrientes en el intestino dejando más tiempo para controlar el aumento postprandial en los niveles de glucosa GLP-1 promueve la saciedad, potencialmente a través de mecanismos mediados por el sistema nervioso central ANTECEDENTES GLP-1 es segregado por las células L del intestino delgado El GLP-1 disminuye la carga de trabajo de las células β, por lo tanto, la demanda de secreción de insulina, de las siguientes maneras : Regulando la velocidad de vaciamiento gástrico de modo tal que los nutrientes de los alimentos son enviados al intestino delgado y, a su vez, absorbidos en la circulación de manera más uniforme, reduciendo el pico de absorción de nutrientes y la demanda de insulina (carga de trabajo de las células β) Disminuyendo la secreción postprandial de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que ayuda a mantener el equilibrio contrarregulador entre la insulina y el glucagón Reduciendo la secreción postprandial de glucagón, el GLP-1 ejerce un beneficio indirecto sobre la carga de trabajo de las células β, ya que la secreción reducida de glucagón generará menor producción de glucosa hepática postprandial Produciendo efectos en el sistema nervioso central, lo que da lugar a mayor saciedad (sensación de satisfacción con la ingesta de alimentos) y a una reducción de la ingesta de alimentos Efecto en las células Beta: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Efecto en las células Alfa: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Efectos en el Hígado: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Efectos en el Estómgago: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Efectos en el SNC: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520. Aumenta la respuesta de la célula b Células alfa ↓ Secreción prandial de glucagón Hígado Por ↓ Glucagón se reduce la producción hepática de glucosa Células beta Potencian la secreción de insulina dependiente de glucosa Estómago Ayuda a regular el vaciamiento gástrico Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.

GLP-1 aumenta la proliferación e inhibe la apoptosis de las células beta en ratas Zucker diabéticas 1/Farilla 2002, p 4398, C1, ¶1, L1-3,9-12; p 4406, C1, ¶1, L1-5; p 4407, Fig 8 Proliferación de células beta Apoptosis de células beta 2,5 30 25 2,0 20 1/Farilla 2002, p 4397, C2, ¶1, L6-8, ¶2, L1-3; p 4406, C2, ¶1, L5-8; p 4398, C1, ¶1, L1-2,9-12,18-19, C2, ¶3, L1-3 1/Farilla 2002, p 4399, Fig 1, bottom panel; p 4399, C2, ¶1, L1-4; p 4406, C1, ¶2, L1-10; p 4407, Fig 8; p 4408, C1, ¶3, L1-3 2/Stoffers, p 745, C1, ¶2, L1-6 3/Zhou, p 2361, C1, ¶1, L1-4; p 2365, C2, ¶5, L1-2 1/Farilla 2002, p 4402, p 4403, C1, ¶1, L1-5 4/Li, p 475, C1, ¶2, L1-3 Aumenta 1,4 veces (p < 0,05) Los efectos de la infusión de GLP-1 en términos del control de la glucosa y las células de los islotes se investigaron en ratas Zucker diabéticas, un modelo en animales, en el cual la diabetes aparece cuando la tasa de proliferación de células beta no compensa la tasa de muerte celular (apoptosis). Las ratas diabéticas recibieron una infusión de GLP-1 o solución fisiológica (control) durante dos días, contados a partir del día 1. Llegado el día 6, se les realizó una prueba de tolerancia a la glucosa, y el día 7 fueron sacrificadas. Se recolectaron los páncreas, para que los investigadores pudieran estudiar los efectos de GLP-1 en la masa de las células de los islotes, la proliferación de las células beta y la apoptosis de dichas células.1 La infusión de GLP-1 redujo significativamente los niveles de glucosa (p < 0,01) y aumentó significativamente la masa de las células beta (1,6 veces) (p < 0,01). El efecto de GLP-1 en la masa de células beta refleja un aumento de 1,4 veces (p < 0,05) en la proliferación de dichas células (la cantidad de células beta que se dividen activamente) y una reducción de 3,6 veces (p < 0,001) en la apoptosis de dichas células (la cantidad de células beta apoptóticas) en comparación con el grupo de control. Por lo tanto, este estudio demuestra que en este modelo en animales de la diabetes GLP-1 reduce los niveles de glucemia, e inhibe la apoptosis de las células beta, a la vez que fomenta su proliferación.1 En otros estudios con modelos animales de diabetes tipo 2, GLP-1 estimuló la neogénesis de células beta,2 fomentó la diferenciación de células progenitoras en células beta productoras de insulina,3 e inhibió la apoptosis de las células beta.1,4 La capacidad de tomar imágenes de los islotes del páncreas con métodos no invasivos es limitada, por este motivo, aún queda por determinar cuáles son los efectos de GLP-1 sobre la masa de las células beta en los seres humanos. Disminuye 3,6 veces (p < 0,001) 1,5 Células beta poliferantes (%) Células beta apoptóticas (%) 15 1,0 10 0,5 5 Control Tratamiento con GLP-1 Control Tratamiento con GLP-1 Estudio en ratas Zucker diabéticas que recibieron una infusión de GLP-1 durante 48 horas, seguida de una prueba de TTG GLP1 reduce los niveles de glicemia, inhibe la apoptosis y fomenta la proliferación de células beta. Adaptado de Farilla L y cols. Endocrinology 2002;143:4397-408. References Farilla L, Hui H, Bertolotto C et al. Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats. Endocrinology 2002;143:4397–4408. Stoffers DA, Kieffer TJ, Hussain MA et al. Insulinotropic glucagon-like peptide 1 agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1 and increase islet size in mouse pancreas. Diabetes 2000;49:741–748. Zhou J, Wang X, Pineyro MA et al. Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon- and insulin-producing cells. Diabetes 1999;48:2358–2366. Li Y, Hansotia T, Yusta B et al. Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modulates β cell apoptosis. J Biol Chem 2003;278:471–478.

1/Quddusi, p 792, C1, ¶1, L1-3; p 796, C2, ¶1, L1-5 2/Drucker 2003C, p 162, C1, ¶1, L7-10 3/Holz, p 2475, C1, ¶1, L1-3,7-9 p 162, C1, ¶1, L15-19 4/Zhou, p 2362, C2, ¶2, L17-19 5/Farilla 2002, p 4397, C2, ¶2, L1-3 6/Tourrel, p 1569, C2, ¶3, L1-5 GLP-1 mejora múltiples aspectos de la función y renovación de las células beta Mejoras funcionales en las células beta Estimula la secreción de insulina dependiente de la glucosa.* Mejora la biosíntesis de la insulina y estimula la transcripción de los genes de insulina.** Mejora la respuesta de las células beta a la glucosa, al aumentar la expresión de ARN mensajero para el transportador 2 de la glucosa y la glucocinasa.** 1/Quddusi, p 792, C1, ¶1, L1-3; p 796, C2, ¶1, L1-5 2/Drucker 2003C, p 162, C1, ¶1, L7-10 3/Holz, p 2475, C1, ¶1, L1-3,7-9 p 162, C1, ¶1, L15-19 4/Zhou, p 2362, C2, ¶2, L17-19 5/Farilla 2002, p 4398, C1, ¶1, L18-19, C2, ¶3, L1-3; p 4397, C2, ¶2, L1-3 6/Tourrel, p 1563, C1, ¶3, L1-5, ¶4, L1, ¶5, L1-2 7/Farilla 2003, p 5157, C2, ¶1, L4-8, 12-14; p 5158, C1, ¶1, L1-3 GLP-1 Se ha demostrado que GLP-1 tiene múltiples efectos beneficiosos en la función y renovación de las células beta. En los pacientes con diabetes tipo 2, se ha demostrado que la infusión de GLP-1 recupera la respuesta insulínica glucodependiente.1 Estudios in vitro han demostrado que GLP-1 potencia la biosíntesis de la insulina,2 estimula la transcripción del gen de la insulina,3 y aumenta la expresión de mRNA para el transportador 2 de la glucosa y la glucocinasa en combinación con una mejora de la secreción de insulina glucodependiente.2,4 Estudios in vitro y ex vivo en modelos en roedores han demostrado que GLP-1 fomenta la proliferación de las células beta e inhibe su apoptosis.5,6 La supresión de la apoptosis de las células beta también se ha observado en cultivos in vitro de células de islotes humanos con GLP-1.7 células beta del páncreas Efectos en la renovación de las células beta Fomenta la proliferación de las células beta.*** Disminuye la apoptosis de las células beta.*** * Estudios en pacientes con diabetes tipo 2. ** Estudio in vitro. *** Estudios in vitro y ex vivo en modelos murinos. Adaptado de Quddusi S y cols. Diabetes Care 2003;26:791-8; Drucker DJ Mol Endocrinol 2003;17:161-71; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10:2471-83; Zhou J y cols. Diabetes 1999;48:2358-66; Farilla L y cols. Endocrinology 2002;143:4397-408; Tourrel C y cols. Diabetes 2001;50:1562-70. References Quddusi S, Vahl TP, Hanson K et al. Differential effects of acute and extended infusions of glucagon-like peptide-1 on first- and second-phase insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Diabetes Care 2003;26:791–798. Drucker DJ. Glucagon-like peptides: Regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Mol Endocrinol 2003;17:161–171. Holz GG, Chepurny OG. Glucagon-like peptide-1 synthetic analogs: New therapeutic agents for use in the treatment of diabetes mellitus. Curr Med Chem 2003;10:2471–2483. Zhou J, Wang X, Peneyro MA et al. Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon- and insulin-producing cells. Diabetes 999;48:2358–2366. Farilla L, Hui H, Bertolotto C et al. Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats. Endocrinology 2002;143:4397–4408. Tourrel C, Bailbé D, Meile M-J et al. Glucagon-like peptide-1 and exendin-4 stimulate beta-cell neogenesis in streptozotocin-treated newborn rats resulting in persistently improved glucose homeostasis at adult age. Diabetes 2001;50:1562–1570. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B et al. Glucagon-like peptide inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003;144:5149–5158.

GLP-1 Preservó la Morfología de Celulas Insulares Humanas In Vitro Células tratadas con GLP-1 Controles Los Islotes en cultivo tratados con GLP-1 fueron capaces de mantener su intergridad por un período de tiempo mayor. Día 1 Se realizó un estudio in vitro para evaluar el potencial de GLP-1 para mejorara la viabilidad y funcionalidad de islotes humanos aislados recientemente. Los islotes se mantuvieron en cultivos por cinco días en presencia o ausencia de GLP-1.1 Durante los cinco días de cultivo, los islotes en el grupo control mostraron cambios morfológicos importantes. En el día 1, los islotes mantuvieron su forma esférica fisiológica (panel A). Al tercer día, muchos islotes mostraron pérdida progresiva de la estructura, perdiendo la membrana acelular que los rodea (panel C). Al día 5, la estructura tridimensional de muchos agregados celulares se deterioró a una estructura bidimensional típica de una monocapa celular (panel E). En contraste, los islotes tratados con GLP-1 retuvieron su organización tridimensional por un mayor período de tiempo (paneles B, D y F). En general, el número de islotes con estructura tridimensional conservada al día 5 había declinado en un 45% en el grupo control versus una reducción del 15% en los islotes tratados con GLP-1 (p<0,01).1 Análisis adicionales mostraron que el número de células apoptósticas era significativamente menor en los islotes tratados con GLP-1 versus los islotes control al día 3 (6,1% vs. 15,5%, respectivamente; p<0,01) y día 5 (8,9% vs. 18,9%, respectivamente; p<0,01), y que el contenido intracelular de insulina estaba marcadamente aumentado en los islotes cultivados con GLP-1 versus control (p<0,001 al día 5) .1 Estos resultados ayudan a proveer evidencia de que GLP-1 preserva la morfología y la función al tiempo que inhibe la apoptosis de las células de los islotes.1 Día 3 Día 5 Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520. Referencia 1. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B et al. Glucagon-like peptide inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003;144:5149–5158. MS42

El efecto INCRETINA disminuido 6/Nauck 1986, p 47, C2, ¶2, L4-5; p 48, Fig 1, bottom 2 panels; p 49, Fig 2, top 2 panels Controles sanos Diabetes tipo 2 20 20 15 15 Glucosa en plasma venoso (mmol/l) Glucosa en plasma venoso (mmol/l) 10 10 5 5 1/Vilsbøll 2004, p 357, C2, ¶1, L3-10 2/Brubaker, p 2653, C1, ¶2, L1-6, C2, L1-7 3/Holst 2004, p E199, C1, ¶1, L1-5 2/Brubaker, p 2653, C2, L7-10 4/Drucker 2002, p 535, C1, ¶1, L1-9 5/Ahren 2003, p 370, C1, ¶2, L8-10 6/Nauck 1986, p 46, C2, ¶2, L1-3; p 51, C2, ¶2, L1-5 p 48, C2, ¶4, L4-6 p 48, C2, ¶5, L3-6; p 49, C1, L7-8, C2, L1-3 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 Cuando la glucosa se administra por vía oral se obtiene una respuesta insulínica mayor que cuando se administra por vía intravenosa una dosis equiparada para producir un perfil glucémico similar. Este fenómeno se denomina “el efecto incretina” porque es atribuible a la secreción de hormonas incretinas que ocurre tras la administración de glucosa por vía oral, pero no intravenosa.1-3 [Comenzar un nuevo párrafo a partir de la siguiente oración] Estudios realizados tanto en seres humanos como en modelos animales han demostrado que las hormonas incretinas GLP-1 y GIP representan prácticamente la totalidad del efecto de las incretinas,2 al estimular la secreción de insulina cuando se elevan los niveles de glucosa.4,5 Un ensayo clínico demostró que el efecto de las incretinas disminuye en los pacientes con diabetes tipo 2, en comparación con individuos de control metabólicamente sanos.6 Tal como se muestra en los gráficos, los perfiles de glucosa se mantienen en niveles similares tras la administración de glucosa por vía oral frente a vía intravenosa.6 Esta equiparación de las dosis de glucosa por vías oral e intravenosa se logró tanto en el grupo de control como en los pacientes diabéticos.6 Los gráficos ubicados en la parte inferior de la diapositiva muestran la respuesta secretora de las células beta, que se refleja en el aumento de la insulina inmunorreactiva en el plasma. Esto gráficos muestran que los pacientes con diabetes tipo 2 presentan demora y disminución de los valores máximos de insulina en plasma. Si bien los niveles de insulina fueron mayores tras la administración de glucosa por vía oral en comparación con la vía intravenosa en ambos grupos, el efecto de las incretinas es notablemente inferior en los pacientes diabéticos.6 80 Efecto normal de las incretinas 80 60 60 Disminución del efecto de las incretinas Insulina (mU/l) 40 Insulina (mU/l) 40 * 20 * 20 -10 -5 60 120 180 -10 -5 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Glucosa por vía oral Isoglucémicos – glucosa por vía intravenosa * p  0,05. Adaptado de Nauck M y cols. Diabetologia 1986;29:46-52. References Vilsbøll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2004;47:357–366.  Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology 2004;145:2653–2659. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E199–E206. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology 2002;122:531–544. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986;29:46–52.

La inhibición de la DDP-4 con saxagliptina ni incrementa ni disminuye la tasa de episodios isquémicos, aunque la tasa de hospitalizaciones por insuficiencia se incrementaba. A pesar de que la saxagliptina mejora el control glucémico, son necesarias otras aproximaciones para reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes con diabetes.

INH. SGLT-2

CONCLUSIONES La DM2 es una enfermedad progresiva que habitualmente requiere de 2 o mas farmacos para lograr un adecuado control. El conocimiento actual del “ OCTETO OMINOSO “ nos permite desarrollar nuevos fármacos como dianas de tto. Que se requieren mas estudios a largo plazo para mejorar la evidencia actual de uso DE estos nuevos fármacos.

GRACIAS……