MONONUCLEOSIS INFECCIOSA POR EL VIRUS DE EPSTEIN-BARR Por JOAQUÍN GRANADOS ORTEGA MIR DE MICROBIOLOGÍA HOSPITAL GENERAL DE CASTELLÓN

INTRODUCCIÓN Descubrimiento VEB: Mononucleosis infecciosa: 1964: Epstein, Achong y Barr Observaron VEB x microscopía electrónica en cultivos celulares de explantes linfoma Burkitt africano. Mononucleosis infecciosa: 1968: Werner y Gertrude Henle Observaron seroconversión VEB en un caso de MI → 1r indicio papel VEB en MI.

VEB (herpesvirus humano tipo 4) Familia Herpesviridae: Subfamilia Gammaherpesvirinae Género Lynphocriptovirus Virus Epstein-Barr (HVH 4) Estructura: Virus DNA Cápside icosaédrica Envoltura externa: Flexible Rica en lípidos Abundantes espículas glucoproteína

VEB (herpesvirus humano tipo 4) Genoma vírico: DNA 172 kpb Fase lítica (replicativa): configuración lineal Estado latente: forma circular Repeticiones redundantes: Repeticiones terminales: en ambos extremos DNA Repeticiones internas: Dividen genoma en región corta y región larga Ambas regiones contienen 100 genes: 90 se expresan en fase lítica/replicativa 10 se expresan en fase latencia

VEB (herpesvirus humano tipo 4) Cápside icosaédrica: 162 capsómeros 100 nm Cubierta lipídica: 120 nm Espículas glucoproteína: Gp 350/220: Muy abundante Conecta con receptor celular Tegumento: Espacio entre cápside y cubierta

VEB (herpesvirus humano tipo 4) Proteínas codificadas por genoma VEB: Fase de latencia: 6 proteínas EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigens): EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C, EBNA-LP (Lider Protein) 3 LMP (Proteínas Latentes de Membrana): LMP-1, LMP-2A, LMP-2B LYDMA (Antígeno de Membrana Detectable en los Linfocitos) Fase lítica: EA (Early Antigens / Antígenos Precoces) EAd: expresión celular difusa EAr: restringidos VCA (Antígeno de la Cápside)

EPIDEMIOLOGÍA Virus presente de forma intermitente en saliva personas sanas seropositiva; excreción > en inmunodeprimidos. Contagio: Intercambio saliva: besos, vasos, cubiertos, juguetes,… Desde excretores asintomáticos → Personas predispuestas no infectadas a priori o reinfectadas. Edad primoinfección → relación nivel socioeconómico 90% adultos sanos: serología infección antigua VEB Primoinfección en infancia → asintomática Primoinfección adolescencia o adulto → 50-70% cuadro MI.

PATOGENIA Incubación: 30-50 días Fase inicial: multiplicación viral en células orofaringe. Fase lítica (primoinfección): infección linfocitos B y tejidos sistema retículo endotelial. Receptor CD21 en linfocitos B, donde encaja gp350/220 VEB. Replicación activa en linfocitos B y células epiteliales 4-6 semanas duración Fase latencia de por vida: Linfocitos B: Inmortalización proliferativa → implicado patogénesis tumoral Productores de Ac frente plaquetas, neutrófilos, linfocitos, ANA, ampicilina, Ac heterófilos contra hematíes carnero/caballo. Células endoteliales orofaringe Cuello útero Reactivaciones: Replicación y producción viriones Sin manifestaciones clínicas

MANIFESTACIONES CLÍNICAS VEB

MANIFESTACIONES CLÍNICAS VEB

MONONUCLEOSIS INFECCIOSA Etiología: VEB: 80-90% casos CMV: 5-7% Primoinfección VIH Infección aguda Toxoplasma gondii en pacientes inmunodeprimidos VHH 6

MONONUCLEOSIS INFECCIOSA Curso agudo y autolimitado Tríada: Fiebre alta >5 días Faringitis, odinofagia Linfadenopatías Prodromos: Anorexia, fatiga, cefalea

MONONUCLEOSIS INFECCIOSA Otros signos: Hepatoesplenomegalia Exantema petequial paladar Exantema cutáneo aspecto variable: Maculoso Escarlatiniforme Urticariforme Relacionado tto ATB (Ampicilina, Amoxicilina) Linfocitosis  ALT Trombopenia Producción Ac heterófilos, ANA, FR. Ictericia Edema palpebral

MONONUCLEOSIS INFECCIOSA Suele haber recuperación espontánea 1-3 semanas Complicaciones: Anemia hemolítica autoinmune por crioaglutininas Anemia aplásica Rotura esplénica espontánea Obstrucción VR por ganglios cervicales o mediastínicos <1% complicaciones neurológicas: Meningoencefalitis aguda Meningitis aséptica Guillain-Barré Neuritis óptica Mielitis transversa Parálisis facial Sindr.Reye Pericarditis / miocarditis Artritis, uveítis, pancreatitis, glomerulonefritis, rabdomiolisis Hepatitis, necrosis hepática masiva

MONONUCLEOSIS INFECCIOSA Infección Crónica Activa: En paciente previamente sano Enfermedad grave similar a MI Duración 6 meses Afectación orgánica: Neumonitis Hepatitis Aplasia medular Uveítis, … Hallazgo DNA o Ag VEB en órganos afectados Evidencia serológica infección aguda VEB Mal pronóstico Muerte por Ins.hepática, infecciones, linfoma o sdr.hemofagocítico

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Cultivo: lento y técnicamente complejo Detección genoma vírico: ↓especificidad Preferible detección Ac’s Prueba Paul Bunnell: Presencia Ac’s heterófilos IgM frente hematíes carnero/caballo Lectura cualitativa (positivo/negativo) Adultos: AH suelen ser detectables durante curso clínico AH no detectables en 50% <4a, 10% adolescentes y adultos con enf.aguda. Positivo 60% casos en 2ª semana, otros casos puede ser positivo más tarde Persistencia positivo durante meses; 1 año poco común. 6-12% falsos positivos. EIA reducen falsos positivos. Clínica MI: Paul-Bunnel (+) → diagnóstico cierto MI Paul-Bunnel Ø → estudio Ac VEB

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO IgG anti-VCA: Marcador infección antigua Puede persiste toda la vida IgM anti-VCA: Marcador infección aguda Persiste pocos meses IgG anti-EBNA: Aparece a 2-3 meses pq EBNA es Ag de latencia Persiste toda la vida

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO EA: Aparece en fase lítica EA/D (difuso): Ag en núcleo y citoplasma células Raji EA/R (restringido): Ag en citoplasma células Raji IgG anti-EA/D: Aparece en fase aguda No persiste >6 meses IgG anti-EA/R: Comienza tras ↓ anti-EA/D Puede o no persistir toda la vida IgM anti-EA: Ensayos baja sensib. y especif. Anti-EA/D y R: No útiles diagnóstico MI si disponemos de otros marcadores Marcadores intensa replicación vírica → Útiles diagnóstico infección crónica activa

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Situaciones excepcionales: IgM anti-VCA: Puede estar ausente en primoinfección Puede persistir meses o años Anti-EBNA Puede no aparecer nunca Puede negativizarse en caso de inmunodepresión Anti-EA: 4-20% pacientes fase latente → persiste Anti-EA Reacciones cruzadas: IgM-VCA puede ser positiva en pacientes infectados por CMV 30% MI puede aparecer IgM-CMV.

TRATAMIENTO Tratamiento sintomático: Si coinfección S.pyogenes: AAS Paracetamol Si coinfección S.pyogenes: Evitar ampicilina y amoxicilina por riesgo erupción cutánea. Corticoides: Desaconsejado afecciones no graves: riesgo complicaciones a largo plazo Indicado en obstrucciones graves VV.RR., trombopenia intensa, anemia hemolítica. Indicación dudosa en afección SNC, miocarditis, pericarditis. Antivirales: Activos in vitro frente VEB Inactivos in vivo en MI: no revierten latencia vírica ni impiden linfoproliferación. Aciclovir mejora leucoplasia vellosa oral

PROFILAXIS Transmisión por contacto íntimo No requiere aislamiento del infectado Se recomienda evitar contacto con otros pacientes inmunodeprimidos, trasplantados,… Vacunas: 1) Basada en gp350/220 2) Basada en péptidos estimuladores inmunidad celular Desacuerdo sobre población diana → retraso ensayos clínicos.

Muchas Gracias Joaquín Granados Ortega M.I.R. de Microbiología y Parasitología Hospital General de Castellón