ENFERMEDADES METABÓLICAS HEREDITARIAS Fenilcetonuria: Diagnóstico y Tratamiento

Enfermedades metabólicas hereditarias - Grupo muy heterogéneo - Baja incidencia Desconocimiento generalizado Médicos, población general

FENILCETONURIA

¿Qué es la Fenilcetonuria? Conocida como PKU internacionalmente Enfermedad de origen hereditario Afecta al metabolismo de la Fenilalanina (Phe), aminoácido esencial

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA GENÉTICA DE LA PKU HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA MUTACIONES DEL GEN PAH

Gen de la PAH en cromosoma 12 clonado e identificado en humanos en 1983 Existen más de 400 mutaciones descritas - Algunas de novo en España Espectros mutacionales distintos según raza y población

Ivar Folling 1934: Describe “Oligofrenia Fenilpirúvica” 1938: Encuentra Phe elevada en sangre y orina

1937: Penrose y Quastel instauran el nombre de Fenilcetonuria por la excrección en orina de Fenilpirúvico 1960: Inicio de los programas de screening neonatales – evolución exponencial del conocimiento de esta metabolopatia

1974: Blaskovics clasifica HFA en 8 tipos: - Tipo I y II: PKU Clásica - Tipo III, IV y V: Variantes - Tipo VI: Déficit de Phe Transaminasa - Tipo VII y VIII: Tirosinemia del R.N y Tirosinosis 1975: HFA con alteraciones neurológicas a pesar de control de Phe en sangre adecuado

¿Qué es la Fenilalanina? Aminoácido esencial Primer paso catabólico: - Hidroxilación a Tirosina Sistema de hidroxilación implica a: - Fenilalanina hidroxilasa (PAH) - Coenzima tetrahidrobiopterina (BH4) - Dihidropterina Reductasa ( DHPR)

Concentraciones plasmáticas de Phe al diagnóstico CLASIFICACIÓN Concentraciones plasmáticas de Phe al diagnóstico Tolerancia de Phe FENILCETONURIA CLÁSICA NO TRATADA FENILCETONURIA CLÁSICA TRATADA FENILCETONURIA MODERADA Y LEVE HIPERFENILALANINEMIA BENIGNA HIPERFENILALANINEMIA MALIGNA

FENILCETONURIA CLÁSICA NO TRATADA Concentraciones Phe al diagnóstico > 1200 micromol/L Tolerancia < 350 mg/día Retardo mental y motor graves junto a epilepsia Rasgos psicóticos (tendencia destructiva, automutilaciones…) A partir de los 6 meses de vida

FENILCETONURIA CLÁSICA TRATADA FENILCETONURIA MODERADA Sesión Clínica Pediatría HHUU V. Rocío Sevilla 28-V-2008 FENILCETONURIA CLÁSICA TRATADA Buena evolución CI límite normalidad Inferior hermanos sanos Pequeñas dificultades aprendizajes FENILCETONURIA MODERADA Concentraciones Phe al diagnóstico 600 - 1200 micromol/L Tolerancia 350 – 400 mg/día

HIPERFENILALANINEMIA BENIGNA - Concentraciones FA al diagnóstico 150 - 360 micromol/L - Tolerancia buena Podrían tener dieta libre sin secuelas neurológicas importantes Dieta sin restricciones de FA presentan CI a los 4 años significativamente menor que la población general y similar en aquellos que hacen dieta - Concentraciones FA al diagnóstico 150 - 360 micromol/L - Tolerancia buena Podrían tener dieta libre sin secuelas neurológicas importantes Dieta sin restricciones de FA presentan CI a los 4 años significativamente menor que la población general y similar en aquellos que hacen dieta

HIPERFENILALANINEMIA MALIGNA Variante que no responde a la restricción de Phe Trastornos del metabolismo de la Tetrhidrobiopterina Deterioro neurológico por déficit de neurotransmisores (catecolaminas y serotonina) con tratamiento adecuado

HIPERFENILALANINEMIA MALIGNA Inicio primeros meses de vida: Microcefalia, retraso psicomotor Deterioro neurológico progresivo (dificultad respiratoria, parkinsonismo, mioclonus, corea, signos piramidales, epilepsia rebelde e hipertermia) SÓLO UN 2% DE LAS HFA CORRESPONDEN A ESTA ENTIDAD

Permite tratamiento precoz 1963 – Guthrie diseña método de detección de Phe en sangre para aplicar a toda la población neonatal Permite tratamiento precoz Evita retraso mental 1968 Inicio en España (Granada) Screening Metabólico

Importante no tocar los círculos con los dedos TOMA DE MUESTRA 5º - 7º día de vida Prematuros, alimentación parenteral ó RN en tratamiento por enfermedad a partir del 10º día Punción del talón Sangre impregnada en un papel Scheleiner and Schull 903. Se deja secar y se remite por correo al Centro de Referencia Importante no tocar los círculos con los dedos

TOMA DE MUESTRA

Niveles de Fenilalanina normales en plasma INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS Niveles de Fenilalanina normales en plasma RN: <100 micromol/L

POSIBLES CASOS PATOLÓGICOS Niveles de Fenilalanina 150 -360 micromol/L Extraer nueva muestra lo más rápidamente posible Si alterada remitir al centro de referencia para diagnóstico Niveles Fenilalanina >360 micromol/L Repetir en la misma muestra, si confirmación Remitir al centro de referencia: Comprobación, D/D y tratamiento

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO Importante diagnóstico correcto Diferente tratamiento según déficit FAH ó BH4 No diferencias clínicas hasta 3-8 meses de vida DAÑO NEUROLÓGICO IRREVERSIBLE

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Determinación inmediata de Phe en sangre Comprobar alimentación adecuada para su edad Repetir extracción dos horas después de una toma Recoger orina para ácidos orgánicos (metabolitos de Phe) y preservada de la luz y el aire para pteridinas

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Extraer sangre para estudio cuali y cuantitativo de aminoácidos: Tirosina: Disminuida en HFA Normal ó elevada: E. genéticas (Tirosinemia, Galactosemia, intolerancia a la fructosa) Adquiridas: Insuficiencia hepática ó renal ó HFA transitoria del RN Resto de aminoácidos: Normales

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Se extrae sangre para estudio genético del niño y de los padres Se estudian parámetros de funcionamiento hepático y renal Se impregna papel de Scheleiner and Schull 903 para actividad de DHPR que permite excluir defecto de función de la misma Se realiza test de sobrecarga con Phe y respuesta a la administración con BH4

DIAGNÓSTICO ENZIMÁTICO Confirmación defecto actividad PAH sólo con biopsia hepática La enzima no se expresa en fibroblastos pero sí el gen que la codifica (cromosoma 12) DIAGNÓSTICO POR ANÁLISIS DIRECTO DEL ADN EN CÉLULAS NUCLEADAS

DIAGNÓSTICO DE LA EMBRIOPATÍA POR PKU MATERNA DIAGNÓSTICO PRENATAL Detección de mutaciones del caso índice en vellosidades coriales ó amniocitos DIAGNÓSTICO DE LA EMBRIOPATÍA POR PKU MATERNA Tener presente mientras existan mujeres fértiles no sometidas a sceening Sospechar si abortos de repetición ó embarazo anterior con CIR de origen desconocido, cardiopatía congénita, microcefalia y rasgos dismórficos

La mayoría de los pacientes PKU/HFA son heterocigotos combinados Dificultad correlación fenotipo-genotipo Fenotipo más exacto para correlacionar con genotipo es el bioquímico Neurológico y cognitivo influenciados por diagnóstico precoz y buen control dietético

TRATAMIENTO Consideraciones generales La detección precoz y el inicio precoz de la dieta han dado como frutos una generación PKU con buena calidad de vida La hipótesis mantenida en los años 70-80 de relajar la dieta a partir de los 7-8 años cuando el SNC no se afectaba por niveles elevados de Phe se abandonó en los 90

TRATAMIENTO Consideraciones generales Interrupción del tratamiento: Disminución media de 6 puntos CI Problemas de carácter y comportamiento Trastornos del sueño Temblores y trastornos neurológicos más graves

Consideraciones generales Único tratamiento eficaz: NUTRICIONAL PARA TODA LA VIDA REDUCIR ALIMENTOS CON FENILALANINA ASOCIAR FÓRMULA CON RESTO AMINOÁCIDOS Y MICRONUTRIENTES

Consideraciones generales Manejo complejo: buen control bioquímico-clínico-dietético Mejor pronóstico

Consideraciones generales Para tratamiento óptimo: Diagnóstico en el primer mes de vida Tratamiento y control periódico durante la infancia, adolescencia y edad adulta Control estricto durante el embarazo de madres PKU Restricciones de Phe para Phe<360 µmol/L en la infancia y <600 µmol/L en adultos

Consideraciones generales Aproximación terapéutica más efectiva: BH4 En grupo seleccionado por test BH4 Permite liberalizar la dieta y retirar fórmulas En estudio terapia génica y enzimática sustitutiva

2. Pauta de seguimiento en lactantes En función de las cifras de Phe: <360 µmol/L: - Dieta libre y control clínico >360 µmol/L - Tratamiento dietético y control clínico

Phe >360 µmol/L Retirar proteínas naturales y control cada 48 horas Alimentación con fórmulas exentas de Phe Cuando Phe 0 -60 µmol/L introducción progresiva Phe hasta niveles 150 - 360µmol/L Una vez estabilizados los niveles de Phe controles semanales hasta los 3 meses y posteriormente quincenales hasta los doce meses

3. Dieta en período infantil Inicio diversificación alimentaria a los 6 meses Necesidades nutricionales similares a otros niños 10% proteínas 35% lípidos 55% hidratos de carbono Mayoría de alimentos contienen Phe

La alimentación está restringida en proteínas naturales Fórmulas exentas de Phe para aportar aminoácidos y suplementos de Tirosina y micronutrientes Preparados alimentarios bajos en proteínas útiles en la preparación de menús diarios

(a nivel intestinal libera Phe) IMPORTANTE NO DAR ASPARTAMO (a nivel intestinal libera Phe)

Prevención embriopatía PKU: Dieta en el embarazo Prevención embriopatía PKU: Planificar el embarazo para mantener desde 10 semanas antes de quedar embarazada cifras entre 120 – 240 µmol/L

5. Monitorización de la dieta Importante vigilar signos de malnutrición proteíca Valorar estado de oligoelementos (sistema antioxidante, Se, carnitina, ácidos grasos poliinsaturados…) Valorar riesgo osteopenia: marcadores bioquímicos y densitometría ósea

5. Monitorización de la dieta En lactantes control semanal por su rápido crecimiento Quincenal entre el primer y segundo año de vida Mensual posteriormente si lo permite la estabilidad de las concentraciones del paciente

Test BH4 - Test de sensibilidad a BH4 apto para la población atendida en nuestro centro Gran variabilidad geográfica El ingreso hospitalario de los pacientes constituye un problema familiar

Sesión Clínica Pediatría HHUU V. Rocío Unidad de Metabolopatías Hospital Infantil HHUU V. del Rocío Torremolinos 25-VI-2008 Sesión Clínica Pediatría HHUU V. Rocío Sevilla 28-V-2008 Test BH4 - Extracción de fenilalanina basal en sangre venosa. - Sobrecarga con 100 mg/Kg de fenilalanina. - A las 3 horas: Extracción de sangre en papel de filtro y administrar BH4 20 mg/Kg oral. - En domicilio: Extracciones en papel a la 7, 12 y 24 horas de la ingesta de BH4 que remitirán por correo a la unidad

Pilares fundamentales para la eficacia del programa Unidad de Metabolopatías Hospital Infantil HHUU V. del Rocío Torremolinos 25-VI-2008 Sesión Clínica Pediatría HHUU V. Rocío Sevilla 28-V-2008 Nuestra unidad Programa establecido Controles periódicos de metabolitos según la enfermedad Ajuste de dieta Controles pediátricos generales, de nutrición, desarrollo y neuropsicológicos Apoyo a la familia Conexión con médicos de atención primaria y colegios Intercambio de experiencias entre familias a través de la asociación de padres Pilares fundamentales para la eficacia del programa

- <18 años cifras <360 micromol/L Conclusiones Dieta para toda la vida - <18 años cifras <360 micromol/L >18 años cifras <600 micromol/L Cuidado con el embarazo - Planificar para mantener desde 16 semanas antes cifras < 240 micromol/L