N EUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA S ISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO : FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS Norma Susana Hernández Rivas Abigail Melissa Pérez Sosa Ana Karen Quintana Pérez 91367

I NTRODUCCIÓN Un farmaco simpaticomimetrico induce respuestas fisiologicas similares. Las catecolaminas Noradrenalina es el neurotrasmisor primordial en el sistema nervioso periferico Adrenalina se libera mayoritariamentde la medula suprarrenal Dopamina es un importante neurotrasmisor en los ganglios basales del SNC

Estas tres son catecolaminas endogenas y se caracterizan por tener : En su estructura quimica un grupo aromatico catecol unido a una cadena lateral etilamino con diversas modificaciones

SINTESIS El primer paso consiste en la hidroxilacion del anillo fenolico del aminoacido L-tirosina mediante la tirosina-hidroxilasa (TH) y da origen a la L- dopa El segundo paso consiste en la descarboxilacion de la L-dopa en dopamina mediante la dopa- descarboxilasa El tercer paso la hidroxilacion de la dopamina en la posicion B, la convierte en noradrenalina por la enzima B-hidroxillasa Finalmente la noradrenalina puede metilarse y formar adrenalina por accion de la FNMT

ALMACENAMIENTO Vesiculas de nucleo denso en concentraciones de 1 molar Gracias a que forman un complejo intravascular con ATP y con proteinas con carácter acido denominados cromograninas Las catecolaminas, muy polares pueden penetrar hasta el interior vesiculas gracias al ambiente acido.

LIBERACION Al espacio sinaptico en las uniones neuroefectoras simpaticas al torrente circulatorio en la medula suprarrenal Por medio de: Exocitosis Estimulo secretor es la despolarizacion ocaciona la apertura de los canales calcio La entrada de calcio por estos canales da lugar a la funcion de la membrana de la vesicula con la menbrana celular Formandose un poro de fusion por el que se liberan

Por un proceso que es independiente del Ca Desplazamiento de sus lugares de su deposito por las denominadas simpatico mimetricas de accion indirecta Tipo tiromina o anfetamina

S ISTEMAS DE RECAPTACION DE LAS CATECOLAMINAS Sistema de recaptacion 1 o neurona Es un transporte activo: el transportador utiliza el gradiente electroquimico para el Na como fuerza motriz. Es bloqueado por: cocaina y antidepresivos triciclicos Sistemas de recaptacion 2 o extraneuronal Menor afinad por la noraadrenalina que el sistema U1, pero mayor capacidad

S ISTEMAS ENZIMATICOS DE INACTIVACION DE LAS CATECOLAMINAS Monoaminooxidasa Presente sobre todo en neuronas noraadrenergicas Convierte las catecolaminas en sus aldehidos, que posteriormente son metabolizados por las aldehidos-deshidrogenas en los acidos carboxilicosn correspondientes

C ATECOL - O - METILTRANSFERASA Presente en tejido neuronal y no neuronal Metila un grupo catecol-OH para producir un derrivado metoxi Puede actuar a) Sobre catecolaminas B) Sobre catecolaminas desaminadas previamente por MAO

C LASIFICACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS Se hallan en la membrana celular donde actuan la adrenalina y la noradrenalina En 1948 Ahlquist propuso la clasificacion de los adrenoceptores en dos tipos: 1. Receptores α adrenergicos 2. Receptores β-adrenergicos

19años despues se comprobo la existencia de distintos subtipos de receptores β: β 1 en musculo cardiaco y β 2 en los bronquios En años posteriores se lograron identificar siete tipos distintos de receptores α y cuatro receptores β(β 1,β 2, β 3 β 4 )

RECEPTORES α-ADRENERGICOS Los del subtipos alfa1 predominan en el SNC, aunque también se encuentran en el sistema nervioso periférico. En el SNC función excitadota, localización postsináptica En el sistema nervioso periférico su función es mediar la contracción y se encuentra en músculo liso

En otras regiones median diferentes funciones: 1. En el hígado; glucógenolisis y liberación de K 2. Corazón median efecto inotrópico positivo 3. En músculo gastrointestinal causa relajación 4. En músculo gastrointestinal causa relajación 5. Disminuye la secreción salival

RECEPTORES DEL SUBTIPO α 2 Se encuentran tanto en SNC como en sistema nervioso periférico Localización pre y postsinaptica Funciones inhibidoras  Presinápticos se activan por la noradrenalina liberándolo que ocasiona la inhibición de mas neurotransmisores  Postsinapticos se localizan en células hepáticas su activación causa agregación plaquetaria

RECEPTORES β-ADRENERGICOS Los receptores del subtipo β 1 Se localizan principalmente en el corazón, en plaquetas, glándulas salivales y aparato gastrointestinal. Su activación provoca incremento de la fuerza y velocidad de contracción del corazón, relajación del tubo digestivo

RECEPTORES DEL SUBTIPO β 2 Son postsinápticos en su mayoría Se localizan en bazos, bronquios y aparato gastrointestinal, músculo esquelético, hígado y mastocitos. Su activación provoca vasodilatación, broncodilatación, relajación del tubo gastrointestinal, músculo esquelético, hígado y mastocitos. Su activación provoca vasodilatación, broncodilatación, relajación del tubo gastrointestinal, glucógenolisis hepática Los β 2 presinapticos facilitan la liberación de noradrenalina

RECEPTORES DEL SUBTIPO β 3 Se expresan principalmente en tejido adiposo Su activación esta relacionad a cambios en el metabolismo energético Inducido por la noraadrenalina Via lipolisis y termogenesis

RECEPTORES DEL SUBTIPO β 4 Se localizan en tejido cardiaco Su activación determina un incremento en la fuerza y velocidad de contracción del corazón

C LASIFICACIÓN DE LAS AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS Aminas de acción directa Actúan directamente sobre receptores adrenérgicos para liberar el neurotransmisor No se modifican por reserpina y se potencian por cocaína y denervación quirúrgica Catecolaminas No catecolaminas Aminas de acción indirecta Aumentan la liberación del neurotransmisor Mecanismos que no implican activación directa de receptores Inhiben sistemas de receptación Incrementan la liberación fisiológica del neurotransmisor Aminas de acción mixta Actúan tanto sobre los receptores como sobre la terminación nerviosa adrenérgica, liberando noradrenalina endógena

M ECANISMO DE ACCIÓN Activación de receptores α 1 Fosfolipasa C Fosfoinositol- 4,5-difosfato (PIP 2 ) Inositol-1,4,5- trifosfato (IP 3 ) y diacilglicerol (DAG) Proteincinasa C (PKC) y liberación de Ca

Activación de receptores α 2 Activación de los receptores β Proteínas G i Inhibición de adenililciclasaDisminución de [ ] de AMPc intracelularInhibición de canales Ca y activación de los de KDisminución en liberación de neurotransmisores

A MINAS SIMPATICOMIMÉTICAS DE ACCIÓN DIRECTA Adrenalina Farmacocinética Es inactiva por vía oral En tejido subcutáneo la absorción es lenta Por vía intramuscular se absorbe rápidamente No atraviesa la barrera hematoencefal ica Posee semivida muy corta Es biotransforma da por las enzimas hepáticas COMT y MAO

A CCIONES FARMACOLÓGICAS Aparato cardiovascular:  Accion β: Se produce vasodilatacion de arteriolas musculares, coronarias y otros territorios, reduce presion diastolica (taquicardia refleja)  Accion α: Aumenta la presion arterial, efectos inotropicos y cronotropicos positivos y vasoconstriccion de los vasos de piel, mucosas y rinon.

Músculo liso 1. Bronquios:  Produce intensa dilatación (acción β 2 )  Inhibe la secreción de mediadores de la inflamación de los mastocitos (receptores β 2 )  Vasoconstricción en la mucosa de las vías respiratorias y en circulación pulmonar (receptores α) 2. Aparato gastrointestinal:  Generalmente relaja (efectos α y β)  En los esfínteres pilórico e ileocecal, la acción depende del tono preexistente

3. Músculo uterino:  Depende de la especie, fase del ciclo sexual, estado de gestación y dosis administrada  Durante el último mes de embarazo y en el momento del parto inhibe el tono y las contracciones uterinas (efecto β 2 ) 4. Vejiga:  Relaja el músculo detrusor (receptores β)  Contrae los músculos del trígono y del esfínter (acción α) 5. Iris:  Contrae el músculo radial produciendo midriasis (receptores α)

Músculo estriado: Músculo estriado: Adrenalina puede actuar en dos sitios a) En la placa motora: Favorece la liberación de acetilcolina (acción α) b) En la fibra muscular: Lo que produce temblor muscular (acción β) Efectos metabólicos:  Aumenta la glucogenolisis  Hiperglucemia  Incrementa el ácido láctico  Estimula liberación de insulina (receptores β 2 )  Inhibe liberación de insulina (receptores α 2 )  Favorece la lipólisis

Sistema Nervioso Central:  Aprensión  Cefalea  Desasosiego  Temblor Reacciones adversas e interacciones  Ansiedad  Miedo  Tensión  Inquietud  Cefalea pulsátil  Temblor  Mareo  Palidez  Palpitaciones  Hemorragia cerebral  Arritmias  Contraindicada en Px que reciben β bloqueantes no selectivos  Indometacina  Antidepresivos triciclicos e inhibidores de la MAO

Noradrenalina Farmacocinética Ineficaz si se administra por vía oral Es metabolizada por las enzimas MAO y COMT Se encuentra en cantidades mínimas en orina Se absorbe mal por vía subcutánea

A CCIONES FARMACOLÓGICAS Acciones α:  Produce intensa vasoconstricción de la piel, mucosas y área esplácnica, incluida circulación renal, tanto en arteriolas como vénulas  Aumenta la resistencia periférica y la presión sistólicaCorazón:  Inotropismo y cronotropismo positivo  Aumenta el volumen minuto y presión sistólica  Debido a hipertensión se provoca bradicardia refleja  Aumento de la poscarga puede disminuir gasto cardiacoMetabolismo:  Puede causar hiperglucemia Sistema Nervioso Central:  Como no atraviesa la barrera hematoencefalica, apenas produce efectos centrales

Reacciones adversas e interacciones  Ansiedad  Disnea  Percepción de bradicardia  Cefalea transitoria Hipertensión grave con cefalea Fotofobia Dolor retrosternal Palidez Sudación intensa Vómitos  Tomar precauciones si se administra vía IV  Puede provocar reducción del flujo sanguíneo a regiones vitales  Evitar uso en mujeres embarazadas  Evitar su uso con fármacos que inhiban los sistemas de receptación de aminas o inhibidores de la MAO

Isoproterenol Se absorbe con facilidad Administrado por vía parenteral o en forma de aerosol Es metabolizado por la COMT y escasamente por la MAO A diferencia de adrenalina y noradrenalina no es recaptado en neuronas simpáticas Su semivida es mas prolongada que la de la adrenalina Farmacocinética

A CCIONES FARMACOLÓGICAS Acción receptores β cardíacos:  Taquicardia  Aumento de contractilidad  Vasodilatación casi generalizada  Eleva presión sistólica  Desciende presión diastólica Musculo liso:  Relaja casi todos los subtipos de músculo liso  Previene o alivia broncoconstricción en asmáticos  Inhibe liberación de histaminaMetabolismo:  Estimula la secreción de insulina (efecto β)  Acción sobre lípidos es comparable a adrenalina

Reacciones adversas e interacciones: Palpitaciones y taquicardia (acción agonista β cardiaca) Cefalea Bochornos En individuos con antecedentes de coronariopatía pueden aparecer isquemia miocárdica y arritmias

Dobutamina Reacciones complejas Acciones son el resultado de las interacciones entre sus receptores α y ß. Carbono asimétrico. (contiene dos enantiomeros).Mezcla racemica es la que se emplea en la clínica.

Isómero (-) potente agonista alfa adrenérgico. Isómero (+) potente antagonista de los receptores alfa- 1adrenergicos. Ejerce un mayor efecto inotrópico que cronotrópico positivo en el corazón.

DOPAMINA Precursor de la noradrenalina. Catecolamina mas abundante en el cerebro, principalmente en el núcleo caudado. 5 genes que expresan receptores dopaminergicos (D1-D5)D1 activan a la adenililciclasaD2 inhiben a la adenililciclasa.

Dosis bajas activan receptores D1 Vasodilatación Aumento del flujo sanguíneo renal Aumento del flujo de la filtración glomerular Aumento de la eliminación de Sodio.

Dosis mas altas. Activan los recetores ß1 miocárdicos Efecto inotrópico positivo. Aumente de la presión arterial sistólica sin afectar diastólica.

Dosis muy elevadas: Activa receptores a 1 y hay vasoconstricción

Molécula muy polar.Buen sustrato para la MAO y la COMTSolo puede administrarse en venocilisis.Aparición de nauseas, vómitos, cefaleas, arritmias e hipertensión. No debe administrarse a individuos que estén tomando inhibidores de la MAO o antidepresivos triciclicos ya que causa reacciones hemodinámicas o hasta crisis hipertensiva.

Otros Agonistas. Agonistas de acción preferente alfa1 Efecto clínico mas evidente la activación de los receptores a -adrenergicos del musculo liso vascular. Aumentan las resistencias periféricas e incrementan la presión arterial. La metoxamina, la fenilefrina, etilefrina y la cirazolina pueden administrarse por vía sistémica como por vía tópica.

Metoxamina y la fenilefrina activan a los receptores ß-adrenergicos en dosis elevadas. Metoxamina: incremento de la presión arterial. bradicardia sinusal por reflejos vágales. Se administra por vía intravenosa en situaciones de hipotensión o para aliviar las crisis de taquicardia auricular paroxística en relación con hipotensión.

Fenilefrina Puede administrarse por vía nasal como descongestivo nasal Formulaciones oftalmológicas como midriático.

Mefentermina Simpaticomimético de acción directa e indirecta.Produce descargas de noradrenalina que: Intensifican la contracción y el gasto cardiaco, la presión sistólica y diastólica. Se emplea para prevenir la hipotensión durante la anestesia raquídea.

Midodrina Agonista a 1 eficaz por vía oral. Profármaco inactivo.Se metaboliza en desglimidodrina y glicina. Útil en el tratamiento de la hipotensión ortostática.

Agonistas de acción preferente a 2 ClonidinaGuanfacinaGuanabenzoRimendinaTratamiento de la hipertensión arterialAdministran por vía oral

Clonidina. Derivado de imidazolico. Descongestivo nasal vasoconstrictor. Hipertensión arterial seguida hipotensión paradójica.

Farmacocinética Vía oral con una biodisponibilidad 100%.Concentración plasmática máxima 3 horas.Semivida: 12 horas50% se elimina por la orina sin transformar.Puede administrarse en parches transdérmicos.

Reacciones adversas. Dermatitis Bradicardia Disfunción sexual. Xerostomía y sedación.

Agonistas ß-adrenergicos. Mejorar los efectos del isoproterenol: Mejorar la selectividad. Mejorar las propiedades farmacocinéticas.

Agonistas de acción preferente ß1 Incrementa la contractilidad y FC Dobutamina, prenaterol doxaminol poseen mayor actividad inotrópica que cronotrópica. Actividad ß2 vasodilatadora que reduce la pos carga y beneficia la hemodinamia cardiaca.

Agonistas de acción preferente ß2 Se emplearon a pacientes con asma. Presentaron efectos secundarios. Se desarrollaron fármacos mas selectivos para los receptores ß2. (NO ABSOLUTA) Orciprenalina.

Rimiterol y hexoprenalina Gpo. CatecolCatabolizados por la COMTMenos semivida

Ritodrina inhibe las contracciones uterinas en el embarazo a termino. Procaterol semivida de 8-12 horas. Fenoterol y la terbutalina son similares aunque el fenoterol es mas potente. Salbutamol induce broncodilatación en 15 minutos, su duración de acción es de 6 horas.

Efectos secundarios. Vasodilatación, con reducción de la presion arterial, sobre todo en la diastólica, Hipoxia y arritmias Taquicardia Aumentan niveles de glucosa, renina, lactato y cuerpos cetonicos. Reducen potasio, fosfato y calcio.

AMINAS SIMPATICOMIMETICAS ACCION INDIRECTA. Tiramina y anfetamina (gpo. De acción mixta) Aminas parecidas a la noradrenalina que son transportadas al interior de la terminación adrenérgica por mecanismo de recaptacion. Sustituyen a la noradrenalina en las vesículas sinápticas.Fármacos no específicos.

Indicaciones terapéuticas.

Reacciones anafilácticas agudas. Adrenalina por vía subcutánea. Alivia síntomas de prurito, ronchas y tumefacción de labios parpados y lengua. Evita asfixia por edema de la glotis. Parece inhibir liberación de histamina.

Estado de shock. Agonistas ß para incrementa la contractilidad cardiaca. Agonistas a para la resistencia vascular periférica. Dopamina dilata los lechos vasculares renal y esplácnico.

Hipotensión Agonistas a - adrenergicos pueden aumentar la presion arterial. Existe compromiso de perfusión de órganos vitales.

Hipertensión. Agonistas a2-adrenergicos.Clonidina, monoxidina y la a -metildopa.No son fármacos de primera elección.

Descongestión nasal. Gotas nasales con agonistas a.Oximetazolina es efectiva en: Congestión nasal de la rinitis alérgicas Fiebre del heno La sinusitis Catarros agudos. Catarros comunes y rinitis alérgica se emplea:seudoefedrina,fenilpropanolamina y fenilefrina por vía oral.

Asma Agonistas ß2-adrenergicos (salbutamol, terbutalina) Broncodilatador. Capacidad para inhibir la liberación de histamina y otros mediadores de la inflamación.

Prolongaciones de anestésico local. Se aplica adrenalina o un agonista selectivo a las inyecciones de anestésicos locales.

Efecto vasoconstrictor local. La acción vasoconstrictora de los agonistas a es útil en la cirugías de nariz, garganta y laringe. Limitan hemorragia.

Midriáticos. Fenilefrina, le efedrina y la fenilanfetamina se emplean en oftalmología para explorar la retina. No producen cicloplejia ni aumente de la presión intraocular.

Inhibición de las contracciones uterinas. Agonistas ß2 adrenergicos como la ritodrina para relajar el útero grávido.

AnfetaminaDextroanfetamina Metanfetamina Han mostrado eficacia. Narcolepsia

Tx para la obesidad. Sibutramina: inhibe la recaptacion de noradrenalina y serotonina aunque también la de dopamina. Pueden producir depresión, irritabilidad y paranoia. Riesgo del abuso y desarrollo de la tolerancia. Anfetamina o derivados tienen efecto anorexigeno.

Tx. Del deficit de atencion con hiperactividad. Dextroanfetamina ha mostrado mayor placebo.