Principios Generales de Toxicología CENTRO DE INFORMACIÓN TOXICOLÓGICA DE VERACRUZ

Historia, Desarrollo y Evolución Caza Exterminio de plagas Fines euforizantes Fines terapéuticos Homicidas y suicidas Observación y experiencia

Papiro de Ebers. Siglo XVII A.N.E Teofrasto (discípulo de Aristóteles): descripción de plantas venenosas. (371-287 ANE). Mitridates, Rey de Ponto (132 –136 AC), tomaba mezclas de antídotos. Dioscórides (40 NE): agrupó venenos y antídotos según su origen vegetal, animal y mineral. Siglo XV: intención de aproximación científica. Hacer la historia de Mitridates.

Theophrastus Bombastus von Hohenheim Paracelso. 1491-1541. Todas las sustancias son tóxicas, sólo la dosis determina si es tóxica o no.

Bernardo Ramazzini (1700): Padre de la Toxicología del trabajo. Orfila. 1787 – 1853. Padre de la Toxicología Zangger (1924): ... “los médicos tan sólo diagnostican la cuarta parte de las intoxicaciones”. Fornier 1968 y Ministerio de Educación Nacional Francés, reconocen la necesidad de una enseñanza de Toxicología en Medicina. EU 1952. Centro de lucha contra las intoxicaciones. Desarrolló multitud de pruebas para detectar tóxicos. Experimentó con animales a los que administraba cantidades conocidas de drogas y observaba sintomatología y luego de muertos, examinaba los órganos y tejidos. Comentando lo de Zangger, es de los motivos por lo que se debe hacer hincapié en la enseñanza de la toxicología.

Toxicidad aguda de algunas sustancias representativas (Tomado de Klaassen et al, 1986) SUSTANCIA QUÍMICA DL50 (mg/Kg)* Alcohol etílico 10,000 Cloruro de sodio 4,000 Sulfato ferroso 1,500 Sulfato de morfina 900 Sal sódica del fenobarbital 150 Picrotoxina 5 Sulfato de estricnina 2 Nicotina 1 d-tubocurarina 0.5 Hemicolinium-3 0.2 Tetrodotoxina 0.10 Dioxina (TCDD) 0.001 Toxina botulinica 0.00001 * Dosis letal media, la cual produce la muerte en el 50% de los animales experimentados, expresado como mg del compuesto por Kg de peso del animal.

Sustancias Químicas. Panorama General Se conocen más de 8 millones de productos químicos 100,000 son de uso común (farmacéuticos, plaguicidas, etc.) 1,000 nuevos productos entran al mercado cada año Se generan entre 300 y 400 millones de toneladas de desechos peligrosos por año

Panorama actual de las sustancias químicas. 100,000 Sustancias primarias 4,000 Relativamente bien investigadas toxicológicamente 2,000 Sospecha de ser carcinógenos 59 Confirmación carcinogénica en humanos 1,600 Evaluación teratogénica y fetotóxica 800 Teratógenos en animales 50 Teratógenos en humanos 1,200 Frecuentemente asociadas con accidentes

Ramas de la Toxicología Analítica Clínica Experimental TOXICOLOGIA Reguladora Ambiental Ocupacional

Algunos factores condicionantes del avance de la Toxicología Incremento en el número y variedad de sustancias químicas Cantidad excesiva de algunos productos Mayor importancia de otros tipos de cuadros de intoxicación, la crónica Incremento de la población expuesta Otros

Toxicología General Conceptos: Toxicología Xenobiótico Toxicocinética Toxicodinámica

Etimología: toxikon, griego significa “vida de amor”. Toxicología: Etimología: toxikon, griego significa “vida de amor”. Ciencia dedicada al estudio de los efectos adversos de agentes físicos o químicos en seres vivos. Estudia los mecanismos de producción de tales alteraciones y los medios para contrarrestarla, así como los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes. Tóxico: Tiene sus raíces tanto en latín como en griego y significa flecha. Sustancia física, química que puede producir algún efecto nocivo sobre un ser vivo, alterando los equilibrios vitales. De acuerdo al concepto de tóxico, no hay sustancias atóxicas. Poner ejemplos del agua en exceso, del oxígeno, de la glucosa. Recordar el efecto Pasteur en las conservas. Hacer diferenciación entre conceptos tóxicos y veneno.

Tóxico vs veneno Xenobiótico: Cualquier sustancia externa que se incorpora al organismo.

Efecto tóxico: cualquier efecto pernicioso sobre el cuerpo reversible o irreversible. DL 50: causan la muerte al 50% de los individuos que la reciben. DLm: dosis más baja a la que se haya producido la muerte. MAC: concentración máxima que no debe estar sobrepasada en ningún momento. IDA: ingesta diaria admisible – máxima cantidad de sustancias (contaminantes etc.) que, según los conocimientos actuales, pueden ingerirse diariamente sin que se produzcan efectos tóxicos a largo plazo -. TLV: concentración a la que se supone puede permanecer un trabajador expuesto, durante 8 hrs diarias, 5 días por semana. pT: pT= - log T

Vías de exposición Inhalatoria Digestiva Cutánea Placentaria Leche materna Vía parenteral

Fenómenos de la exposición Ambientales Profesionales Accidental Acciones voluntarias Iatrogenia Alimentarias Medicamentosas Domésticas, infantiles Suicidio Homicidio Toxicofilias. Farmacodependencia Automedicación Error de prescripción médica

Accidentales Ambientales: Profesionales Alimentarias Medicamentosas Producto, frasco Fórmula o componente Dosis (de adulto a niño) Por error en: Accidentales Medicamentosas Por interacción Por intolerancia: barbitúricos, procaína, penicilina, sulfamidas, fenotiazinas. SOx, NOx, Pb, F, Plaguicidas, Agua. Pintores, poceros, mineros, plomeros, horneros, químicos, farmacéuticos (hacer historia de visita a la planta) Alimentarias

Ambientales

Profesionales

Profesionales

Accidentales Alimentarias por: Alimento tóxico: Pescado, vegetales. Envase: Plomo, plástico Intoxicación : botulismo, aflatoxinas. Toxiinfección:estafilococos, salmonelas, E. Coli. Contaminación biológica: Alimentarias por: Accidentales Plaguicidas Hormonas Diversos Contaminación química Autorizados Fraudulentos Accidentales Domésticas, infantiles: confusiones y excesos Aditivos

Domésticas. Infantiles Descuidos de los padres Colocación de sustancias peligrosas al alcance de los niños. -Intercambio de envases. Sust. Peligrosas: medic., insectic, bebidas embriagantes

Voluntarias Doping Afrodisiacos. Yohimbina, alucinógenos, euforizantes Homicidios Suicidios – abortos Toxicofilias. Farmacodependencia Alcohol, Cannabis, opio, anfetaminas, LSD, solventes. Voluntarias Doping Afrodisiacos. Yohimbina, alucinógenos, euforizantes

Clasificación de los agentes tóxicos Sólido Líquido Según estado físico Gaseoso

Clasificación de los agentes tóxicos Según el órgano blanco TOXICO NEUROTÓXICO CARDIOTÓXICO HEPATOTÓXICO NEFROTÓXICO

Clasificación de los tóxicos por el lugar de acción Acción local o por contacto: Ejercen instantáneamente su efecto sobre piel, mucosas, árbol respiratorio etc. Destruyen la arquitectura celular. Ejs.: ácidos, alcalis, óxidos nítricos y sulfúricos, disolventes orgánicos como éter, cloroformo, CCl4.

Clasificación de los tóxicos por el lugar de acción Toxicidad sistémica: El producto penetra al organismo y se desplaza hasta el/los sitios de acción. Toxicocinética. Experimenta la molécula transformaciones metabólicas.

Clasificación del uso/función Medicamentos. Productos cosméticos / higiene personal.

Clasificación del uso/función Sustancias de abuso. Alimentos y/o bebidas.

Clasificación del uso/función Animales ponzoñosos y plantas tóxicas. Productos de uso doméstico o general.

Clasificación del uso/función Contaminante ambiental Plaguicidas.

Clasificación de las intoxicaciones Según el tipo del exposición Aguda: aparición de un cuadro clínico patológico dentro de las primeras 24 hrs. después del contacto con un agente. Crónica: es la consecuente por repetidas exposiciones (recidivantes). Suele presentar cuadros clínicos difusos, pocos claros. Agudas sobre crónicas: exposición aguda sobre una base de exposición crónica al mismo agente. Desconocidas Las crónicas es el coco de los médicos; muchas veces permanece subclínicos, latentes, y por cualquier causa se manifiesta, sea por enfermedad o movilización del tóxico de lugares de depósito. Ver posibilidad de poner gráfica.

Toxicocinética. Definición Es el estudio del curso temporal del xenobiótico desde que se absorbe, hasta que se elimina.

Coeficiente de partición Toxicocinética Exposición Vías de exposición Fenómenos de la exposición Propiedades fisicoquímicas de los xenobióticos Toxicocinética Grado de ionización Coeficiente de partición pKa Absorción Tamaño Lipofilicidad Solubilidad Mecanismos de transporte Endocitocis Pasivo Activo Filtración

Exposición Manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicos. Vías: inhalatoria, cutánea, digestiva, placentaria, leche materna y parenteral.

Condiciones que exige una membrana biológica para permitir el paso: Absorción Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las distintas barreras biológicas. Condiciones que exige una membrana biológica para permitir el paso: Pequeño radio atómico o molecular. Alto coeficiente de partición lípido/agua de la forma no ionizada. Paso de la forma no ionizada.

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) Tamaño y forma de la molécula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular > dificultad < dificultad Moléculas esféricas > facilidad

Grado de ionización Ecuación de Henderson Hasselbach pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos) pKa – pH= log FI / FNI (para bases)

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) COO COOH NH2 NH3+ Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)

Liposolubilidad Depende del coeficiente de partición (lípido/agua)   Depende del coeficiente de partición (lípido/agua) K=B/A B= x(mg)/ml= C en cloroformo A= x(mg)/ml = C en agua Barbitúrico Coeficiente de partición Porcentaje de absorción Barbital 0.7 12 Fenobarbital 4.8 20 Ciclobarbital 13.9 24 Pentobarbital 28.0 30 Secobarbital 50.7 40

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidrofílicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipofílicas (hidrofóbicas): Extensión del grupo alquilo - CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n Presencia del grupo fenilaromático y naftilo ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.

Mecanismos de transporte Difusión pasiva: a favor de gradiente de concentración. Filtración por los poros de a membrana. Transporte activo. Endocitosis

TRANSPORTE PASIVO CARACTERISTICAS: A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LÍPIDOS. SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIÓN. SUSTANCIAS DE PEQUEÑO TAMAÑO Y PM 100 – 200.(4 AMSTRONG).

Difusión pasiva Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los tóxicos. La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick: Vd= KA (C1-C2)/d Peso o tamaño molecular Forma Grado de ionización Liposolubilidad K: ctte de difusión A: superficie de la membrana disponible para el intercambio C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana. d: grosor Hablar de la membrana de los pulmones que Hablar de las diferencias entre membranas de estómago e intestino

Filtración A través de los poros acuosos o canales de pequeño tamaño. Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrófilos, iones y electrólitos.(PM menor 100)

Difusión facilitada CARACTERISTICAS SE REALIZA A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. NECESITA DE UN “CARRIER”. NO NECESITA DE ENERGÍA.

Transporte activo CARACTERISTICAS: FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. REQUIEREN DE “CARRIER” SE NECESITA ENERGÍA. (ATP)

Endocitosis CARACTERISTICAS: EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO. Ejs.: vitaminas A,D,E

Absorción Absorción respiratoria: Estudia el paso de los tóxicos a través de las membranas biológicas hasta llegar a la circulación. Absorción respiratoria: Rápida y completa Factores: gran tamaño de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-1.5 micra).

Principios de toxicidad por vía respiratoria (cont.) Suelen ser muy agudas y graves. Al no pasar el tóxico por el hígado, los mecanismos de defensa y metabolización no son eficaces. No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción. La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

Absorción cutánea Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayoría de los iones. Larga distancia: 100 micra. Diferentes velocidades de absorción según región anatómica.

Absorción cutánea Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda: Organofosforados Anilinas Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno Sales de talio

Absorción gastrointestinal Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. Diversos compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico – químicas. El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado. Gran superficie por el número de microvellosidades (120 m2).

Factores físico - químicos pH del medio pK de la droga

Velocidad de absorción en el I.D Velocidad de evacuación gástrica. Peristaltismo intestinal. Concentración, rapidez de disolución, coeficiente de partición (liposolubilidad). Presencia de alimentos. Hablar de que casi todos los alimentos desfavorecen el vaciamiento gástrico y retardan la absorción de drogas, pero en la griseofulvina se absorbe cuando hay medio graso

Distribución Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco) Muchas se unen a la albúmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa – beta lipoproteínas.(almacenamiento plasmático). Sólo la fracción libre se une a los receptores. La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre. También influye el coeficiente de partición L/A. El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentración y tamaño de la molécula. En resumen, la salida de las drogas del torrente sanguíneo a los tejidos depende de: su lipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado de agregación ( unión a macromoléculas proteicas la reduce). Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y determina en la entrada del tóxico al tejido: pues el pH, sólo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4 tienen acceso a los órganos. Decir también que la estructura histológica cerebral reduce drásticamente la entrada de sustancias hidrosol. De cualquier tamaño, a diferencia de las renales que tienen considerable permeabilidad al agua. OJO: BUSCAR COMPARACIONES ENTRE COEF DE PARTICIÓN DE LOS BARBITÚRICOS. TIOPENTAL Y PENTOBARBITAL TIENEN IGUAL POTENCIA HIPNOTICA, PERO EL PRIMERO TIENE MAYOR C.P.

Acumulación selectiva de los tóxicos Organoclorados y solventes polares Tejido nervioso y adiposo Plomo y flúor Huesos Uñas y pelo Arsénico Riñón Mercurio

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Melanina de ojo Compuestos policíclicos aromáticos Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Barrera hematoencefálica Organofosforados y organoclorados Cloroformo Mercurio Monoxido de carbono Arsénico Tetraetilo de plomo Tetracloruro de carbono Organomercuriales

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Placenta Grasas DDT Insecticidas organoclorados Tricloroetileno Plomo Bifenilos policlorados (BPC) Cadmio Alcohol

Biotransformación Transformación de los xenobióticos en el organismo, resultando en otro(s) productos. El objetivo es transformar los compuestos en más polares, lo cual facilitaría su eliminación. Se puede llevar en varios órganos: piel, intestino, riñón, pulmón, hígado. Biotransformación mediante mecanismos enzimáticos localizados especialmente en lo microsomas hepáticos, con la importante participación de los citocromos.

Biotransformación Sustancia Puede eliminarse sin alteración. Protóxicos Experimentar transformaciones que faciliten la eliminación. Experimenten modificaciones estructurales que aumenten o disminuyan su cualidad tóxica Sustancia

Fases de la biotransformación Compuesto tóxico puede convertirse en uno menos tóxico o en otro más tóxico que el original. Las reacciones químicas incluyen: oxidación, reducción e hidrólisis.

Oxidación

Reducción

Hidrólisis

Biotransformación Fase 2 Son reacciones de conjugación. Se unen covalentemente al compuesto: ácido glucurónico, sulfatos, glutation, a.a, o acetatos. Los compuestos polares formados altamente conjugados son generalmente inactivos y eliminados.

In some cases, the xenobiotic already has a functional group that can be conjugated and the xenobiotic can be biotransformed by a Phase II reaction without going through a Phase I reaction.  A good example is phenol that can be directly conjugated into a metabolite that can then be excreted. The biotransformation of benzene requires both Phase I and Phase II reactions.  As illustrated below, benzene is biotransformed initially to phenol by a Phase I reaction (oxidation).  Phenol has the functional hydroxyl group that is then conjugated by a Phase II reaction (sulphation) to phenyl sulfate.

Metabolitos El proceso de metabolización tiene interés toxicológico: 1. Se puede engendrar una sustancia más tóxica. Ej . Insecticidas organofosforados. Explica el mecanismo patogénico y es de aplicación al Dx y Tx de la intoxicación. Ej. Alcohol, superoxidación etc. Poner reacción del paratión oxidado a paraoxon.

Excreción Vías de excreción: riñón, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna. Pulmones: gases y líquidos volátiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas. Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas. Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.

Excreción Renal Filtración glomerular: Secreción tubular: Reabsorción: Condiciones para el filtrado: tamaño molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente no pasarán o serán resorbidas. Secreción tubular: Paso de numerosas drogas ácidas y básicas por mecanismo de transporte activo. Reabsorción: Se produce en los túbulos, por mecanismo de difusión pasiva o transporte activo.

Excreción fecal                                                                                                             

Otras vías de excreción Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc). Saliva. Lágrimas. Pelo. Semen

Toxicodinámica Estudio de la manera de cómo los xenobióticos ejercen sus efectos sobre los organismos vivos.

Importancia del estudio del mecanismo de acción 1. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación. 2. Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto. Aplicar pruebas diagnósticas. Comprender las alteraciones producidas a nivel bioquímico.

Mecanismos de acción Específico Inespecífico

Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica) Causticación Destrucción celular total Necrosis Alteración de la membrana La alteración de la membrana traerá la salida de su contenido. Las alteracionres subcelulares dañará a los organelos afectando el funcionamiento integro de la célula; reproducción, sintesis de proteínas (ribosomas, RER etc), o sucesivas desctrucciones hísticas al al liberarse las enzimas productoras de lisis, que se hallan almacenadas en los lisosomas. Alteración de los organelos Modificado del Dr. Diego González Machín Asesor en Toxicología CEPIS/OPS

Alteración de la función celular (Acción específica) Modificación de la actividad Enzimática Estereoisomería de moléculas orgánicas Elementos metálicos que bloquean los grupos tioles enzimáticos. -Sustancias que copulan con los elementos metálicos (Mg, Mn, Fe, Cu) indispensables para la función enzimática Ej.: SH2, HCN, CO etc. Inhib. de la acetilcolinesterasa por los OF, de la aconitasa que es bloqueada por el fluoracetato de sodio, bloqueándose el paso del citrato a isocitrato Competición de dicumarol y otros anticoagulantes por la vit. K en los procesos hepáticos de síntesis de protrombina. HCN epecífico para la citocromooxidasa Hb especifica para el CO Reducción de complejos protectores

Alteración de la función celular (Acción específica) Desacoplamiento de proteínas transportadoras Trastornos de los procesos regulatorios de membrana Mutagénesis, Carcinogénesis Modificaciones de la reproducción celular

MECANISMOS DE TOXICIDAD MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA Saturación Inhibición En pacientes alcohólicos aumenta el riesgo de intoxicación por paracetamol al haber una inducción enzimática. Inducción

Modificaciones de la actividad enzimática Saturación de enzimas específicas Sobrecarga del flujo de sustrato que supera la capacidad de las enzimas. El sustrato alcanza niveles tóxicos en las células o en los fluidos extracelulares.

Un ejemplo de saturación metabólica es el que resulta en la inducción de metahemoglobinemia por nitritos y nitratos, compuestos aromáticos nitrados (Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.: fenilhidroxilamina), estos dos últimos son productos de la biotransformación de la anilina.

El conocimiento de los efectos producidos por los nitritos sobre la hemoglobina es la base del tratamiento de la intoxicación por cianuro.

ÁREA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS EN LA MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA FUENTE: CURSO BÁSICO DE TOXICOLOGÍA AMBIENTAL. Albert, A. Lilia. 1990

REDUCCIÓN DE METAHEMOGLOBINA NADH- metahemoglobina reductasa NAD+ Hb-Fe3+ Hb-Fe2+ (férrico) (ferroso) metahemoglobina hemoglobina REDUCCIÓN DE METAHEMOGLOBINA A HEMOGLOBINA

TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIÓN Citocromo C oxidasa NO2- CN- HbO2 MetHb CN-MetHb SCN- + SO3- S2O3 TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIÓN POR CIANUROS

Inhibición enzimática Puede ser: IRREVERSIBLE: específica como es el caso de la inhibición de acetilcolines- terasa en organofosforados o inespecífica como en los metales. Ej.: plomo, arsénico, mercurio. REVERSIBLE: Intoxicación por carbamatos.

Ejemplos de productos químicos cuyo mecanismo es la inhibición enzimática y tipo de daño que producen: PRODUCTO QUÍMICO ENZIMA INHIBIDA FUNCIÓN ALTERADA CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular Organofosforados Carbamatos Acetilcolinesterasa Transmisión sináptica colinérgica Plomo Hemosintetasa ALA-deshidrogenasa Síntesis hemática Arsénico Piruvato deshidrogenasa Catabolismo oxidativo

Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento. Para el diagnóstico: Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológico en la fase subclínica. Ej. Intoxicación por plomo

Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento. Para el tratamiento: Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos. Ej. Intoxicación por organofosforados

Factores que modifican la toxicidad de los agentes químicos

Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad Los signos y síntomas que a menudo se dicen son patognomónicos para un episodio tóxico particular pueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicación No podemos generalizar que ante determinado tóxico van a reaccionar de igual manera en todos los organismos pues depende de varios factores ambientales, personales y del agente.

Factores que modifican la toxicidad. Factores que dependen del medio ambiente. Condiciones climáticas y meteorológicas. - Temperatura A altas temperaturas la velocidad de Rx aumenta, además modifica la vasodilatación superficial (para favorecer o reducir las pérdidas de calor) con lo cual altera el volumen de sangre circulante y, en consecuencia, la cantidad de tóxico que llega a los receptores. Ej. saturnismo En condiciones climáticas: p vapor y solventes Sexo: sobre la menor cant. De alcoh. Desh que tienen las mujeres en estom, por eso se embriagan + rápido A la llegada del verano se intensifican los cuadros de saturnismo crónico; la influencia actínica del sol y la elevación de la temperatura movilizan los depósitos de Pb, aumentando la plumbemia y se agudiza el cuadro tóxico. La temperatura ambiental afecta la toxicidad de las sustancias, no solo por la velocidad de rx que aumenta, sino porque modifica la vasodilatación alterando el volumen de sangre circulante. La p atmosférica; persona que ingiere alcohol en las alturas y al descender tienen mayor grado de embriaguez, basándose esto en la ley de Le Chatelier que la veloc. De las rxs es proporcional a la presión. Edad: el niño no posee el mismo bagaje enzimático normal maduro; y los ancianos suelen tener dsminuídas sus capacidades metabolizantes renales y hepáticas. Idiosincrasia: conjunto de características que distinguen a un individuos de entre sus congéneres; diferente reacción individual a las drogas (esto puede ser genético) o adquirido por contactos previos

Factores que modifican la toxicidad. Presión Ley de Le Chatelier (la velocidad de las rxs químicas es proporcional a la presión). La p atmosférica; persona que ingiere alcohol en las alturas y al descender tienen mayor grado de embriaguez, basándose esto en la ley de Le Chatelier que la veloc. De las rxs es proporcional a la presión. Efecto de la embriaguez de las alturas

Factores propios del individuo. Raza Especie Sexo Edad Estado de salud Dieta Idiosincrasia

FACTORES QUE DEPENDEN DEL INDIVIDUO

ESTADO DE SALUD + Insuficiencia hepática (por reducción de la capacidad metabolizante general) Insuficiencia renal + Insuficiencia hepática Aumentan la vida media del tóxico al prolongar el tiempo de permanencia en el organismo

EDAD Y MADUREZ: Características de las edades que influyen en la toxicidad: Niños Absorción: Vaciamiento gástrico lento y aumento de la absorción intestinal por mayor permeabilidad HABLAR LUEGO DE LA DISTRIBUCIÓN Y SU RELACIÓN CON LA MASA CORPORAL. La absorción dérmica está aumentada

EDAD Y MADUREZ (cont.) Metabolismo: Los procesos metabólicos no están desarrollados. El sistema enzimático no está suficientemente estimulado para metabolizar xenobióticos, por lo que la toxicidad es mayor.

EDAD GERIÁTRICA Deterioro de la función hepática y renal. Incremento del pH del jugo gástrico. Disminución de la motilidad intestinal y atrofia de la mucosa. Menor proporción de albúmina plasmática y otras proteínas transportadoras. Aumento del tejido adiposo y disminución de la masa muscular y el agua total.

ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES DIETÉTICOS Dietas bajas en proteínas pueden producir: Disminución de los niveles plasmáticos de albúmina, lo que implica un aumento de la fracción libre de tóxico no ligado a proteínas y por consiguiente una toxicidad aumentada. Disminución del nivel de enzimas microsomales hepáticas y una consiguiente alteración en el metabolismo de los tóxicos.

ESTADO NUTRICIONALY FACTORES DIETÉTICOS Ciertos alimentos pueden significativamente incrementar o disminuir la absorción de drogas Por ejemplo: El calcio puede unirse a la tetraciclina y reducir su absorción. El alimento rico en grasa, aumenta la absorción de la griseofulvina; también de ciertos plaguicidas.

SEXO Mayor vulnerabilidad de la mujer a los efectos agudos y crónicos del alcohol (está relacionado con una menor actividad de la deshidrogenasa alcohólica gástrica).

Factores que modifican la toxicidad. Factores derivados de las condiciones de administración o absorción del tóxico. Vía de absorción. Concentración del tóxico. Composición Rapidez de administración. Coincidencia con otras drogas.

Dosis y concentración Cualquier sustancia puede ser tóxica en dependencia de la dosis a la que se administra. Es uno de los factores que mas influye en la toxicidad potencial de un químico.

Composición Es frecuente el criterio de considerar el tóxico como sustancia única, y no como formulación. Ejemplos Plaguicidas que tienen como vehículo un hidrocarburo. Adición a plaguicidas tipo piretroides de otros compuestos para aumentar el potencial tóxico. A lo mejor es un plaguicida poco tóxico (piretroide) y está disuelto en un solvente con riesgo de una neumonitis química.

IMPORTANTE Composición del agente químico La posibilidad de que la exposición tóxica puede ser el resultado de uno o más agentes químicos. Hay que tener muy en cuenta que la mayoría de las intoxicaciones por sobredosis en intentos suicidios, incluyen más de una sustancia.

Propiedades físico - químicas Estado físico: gas, líquido, sólido pH Estabilidad química Cambio estructural Presión de vapor: Importante cuando la vía de exposición es la inhalatoria. Grado de ionización Coeficiente de partición Pequeños cambios en la estructura puede tener notables cambios en la toxicidad.

Estructura Química Cambios pequeños en la estructura pueden acompañarse de cambios profundos en la toxicidad Las características estructurales como dobles enlaces, presencia de radicales libres, etc, aumentan la actividad y posibilidad de reacción y por tanto la toxicidad No sólo pequeños cambos estructurales sino simplemente diferentes cambios en la disposición espacial de las moléculas traen consigo diferente toxicidad.

Presión de vapor Es importante cuando la vía de exposición es inhalatoria, por la elevada volatilización.

¿? Estabilidad Química ¿Cuáles son los productos de descomposición formados durante el almacenamiento? ¿Los productos de la descomposición son mas activos que el compuesto original? ¿Se descompone el producto por acción de la luz, el calor u otros factores ambientales? ¿Cambia el producto cuando se adiciona agua?

En conclusión, es importante tener en cuenta que la toxicidad de un compuesto químico no puede verse como una cifra definida y que el resultado esperado va a ser siempre igual pues éste puede verse modificado por la influencia de cualesquiera de los factores anteriormente descritos.