Gestágenos y riesgo mamario Mariano Grilli Doctor en Medicina Universidad Nacional de La Plata. Jefe de Clínica. Cátedra B de Ginecología. Subsede MdP. U.N.L.P.

Gestágenos y riesgo mamario Los mecanismos que lleva al tejido mamario nomal a desarrollar un cáncer de mama ductal o lobular invasivo no está claro. La nueva metodología ha provisto de información interesante sobre su evolución molecular: amplificación del ADN, microdisección tisular y análisis del genoma y transcriptoma. Se acepta que es una entidad heterogénea que abarca varias actividades patológicas. Progestins in the menopause in healthy women and breast cancer patients Jorge R. Pasqualini ∗Maturitas 62 (2009) 343–348

La terapia hormonal con estrógenos solos no. Gestágenos y riesgo mamario La terapia hormonal en la postmenopausia con estrógenos más progestinas incrementa de manera leve el riesgo de cáncer de mama. La terapia hormonal con estrógenos solos no. Estos hechos indicarían un potencial riesgo en el rol de las progestinas en la etiología del cáncer de mama y el crecimiento de tumores ya presentes. Mark Aupperleea, Anastasia Kariaginaa, Janet Osuchb and Sandra Z. Haslama, Progestins and Breast Cancer Breast Disease 24 (2005,2006) 37–57 37

Gestágenos y riesgo mamario Estudios epidemiológicos han identificado factores de riesgo relacionados con la historia reproductiva y exposición a hormonas exógenas, estos factores implican a las progestinas en la etiologia del cáncer de mama. Mark Aupperleea, Anastasia Kariaginaa, Janet Osuchb and Sandra Z. Haslama, Progestins and Breast Cancer Breast Disease 24 (2005,2006) 37–57 37

Las principales categorías de progestinas usadas en la TH son: Gestágenos y riesgo mamario Las diferentes formulaciones de gestágenos tienen diferente impacto en el riesgo de cáncer mamario. Las principales categorías de progestinas usadas en la TH son: Mark Aupperleea, Anastasia Kariaginaa, Janet Osuchb and Sandra Z. Haslama, Progestins and Breast Cancer Breast Disease 24 (2005,2006) 37–57 37

3) Progesterona natural micronizada, con actividad progestacional Gestágenos y riesgo mamario 1) Progestinas sintéticas como la medroxiprogesterona MPA y el acetato de megestrol, con gran actividad progestacional 2) Progestinas sintéticas estructuralmente relacionadas con la testosterona, como la noretisterona, levonorgestrel y norgestrel, con propiedades progestacional y androgénica 3) Progesterona natural micronizada, con actividad progestacional Mark Aupperleea, Anastasia Kariaginaa, Janet Osuchb and Sandra Z. Haslama, Progestins and Breast Cancer Breast Disease 24 (2005,2006) 37–57 37

3) Progesterona natural micronizada, con actividad progestacional Gestágenos y riesgo mamario 1) Progestinas sintéticas como la medroxiprogesterona MPA y el acetato de megestrol, con gran actividad progestacional 2) Progestinas sintéticas estructuralmente relacionadas con la testosterona, como la noretisterona, levonorgestrel y norgestrel, con propiedades progestacional y androgénica 3) Progesterona natural micronizada, con actividad progestacional Mark Aupperleea, Anastasia Kariaginaa, Janet Osuchb and Sandra Z. Haslama, Progestins and Breast Cancer Breast Disease 24 (2005,2006) 37–57 37

3) Progesterona natural micronizada, con actividad progestacional Gestágenos y riesgo mamario 1) Progestinas sintéticas como la medroxiprogesterona MPA y el acetato de megestrol, con gran actividad progestacional 2) Progestinas sintéticas estructuralmente relacionadas con la testosterona, como la noretisterona, levonorgestrel y norgestrel, con propiedades progestacional y androgénica 3) Progesterona natural micronizada, con actividad progestacional Mark Aupperleea, Anastasia Kariaginaa, Janet Osuchb and Sandra Z. Haslama, Progestins and Breast Cancer Breast Disease 24 (2005,2006) 37–57 37

Gestágenos y riesgo mamario El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de los gestágenos en el perfil de la expresión génica en la mama, que contribuye al desarrollo de cáncer. Se utilizaron 25 monas cynomolgus oforectomizadas adultas que recbieron los siguientes tratamientos (equivalentes a dosis humana). Charles E. Wood, Thomas C. Register & J. Mark Cline. Transcriptional profiles of progestogen effects in the postmenopausal breast Breast Cancer Res Treat (2009) 114:233–242

Diseño: investigacion aleatoriaza cruzada. Placebo Gestágenos y riesgo mamario Diseño: investigacion aleatoriaza cruzada. Placebo Estradiol oral (E2, 1 mg/día) (3) E2 + progesterona micronizada (P4, 200 mg/día) (4) E2 + medroxyprogesterona (MPA, 2.5 mg/día) Charles E. Wood, Thomas C. Register & J. Mark Cline. Transcriptional profiles of progestogen effects in the postmenopausal breast Breast Cancer Res Treat (2009) 114:233–242

Gestágenos y riesgo mamario Los tratamientos se efectuaron durante 2 meses, las biopsias mamarias se hicieron luego de cada período de tratamiento. En los análisis por microensayos, del grupo E2 + MPA se detectaron mayor cantidad de genes regulados comparados con el grupo E2 + P4 y E2 solos (p\0.0001). Charles E. Wood, Thomas C. Register & J. Mark Cline. Transcriptional profiles of progestogen effects in the postmenopausal breast Breast Cancer Res Treat (2009) 114:233–242

Gestágenos y riesgo mamario El tratamiento con E2 solo, indujo efectos modestos sobre la selección de genes relacionados con el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), esta actividad aumentó con la adición de MPA pero no con P4, con respecto a los patrones de proliferación celular epitelial. Charles E. Wood, Thomas C. Register & J. Mark Cline. Transcriptional profiles of progestogen effects in the postmenopausal breast Breast Cancer Res Treat (2009) 114:233–242

Gestágenos y riesgo mamario Estos hallazgos sugieren que una dosis estandar de E2 + MPA tiene mas efecto en la expresión génica en el cáncer de mama si se la compara con E2 solo o E2 + P4 y además, el efecto de promoción de E2 + MPA está mediado en parte por un aumento del la actividad del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Charles E. Wood, Thomas C. Register & J. Mark Cline. Transcriptional profiles of progestogen effects in the postmenopausal breast Breast Cancer Res Treat (2009) 114:233–242

Ante la presencia de estrógeno, Gestágenos y riesgo mamario Ante la presencia de estrógeno, los gestágenos incrementan la proliferación del tejido epitelial mamario y potencialmente se ha visto que promueven ciertos tipos de cáncer mamario en la mujer postmenopáusica. Charles E. Wood, Thomas C. Register & J. Mark Cline. Transcriptional profiles of progestogen effects in the postmenopausal breast Breast Cancer Res Treat (2009) 114:233–242

Gestágenos y riesgo mamario La expresión global génica revela similitudes y diferencias entre los efectos de E2 + MPA y E2 + P4. E2 + MPA altera mayor número de genes. Estos efectos son consistentes con estudios previos in vitro donde se compararon los efectos de MPA y P4 en células cancerosas mamarias con receptores de progesterona +. Charles E. Wood, Thomas C. Register & J. Mark Cline. Transcriptional profiles of progestogen effects in the postmenopausal breast Breast Cancer Res Treat (2009) 114:233–242

Gestágenos y riesgo mamario La expresión global génica revela similitudes y diferencias entre los efectos de E2 + MPA y E2 + P4. La dosis usada de P4 es similar a la usada en la mujer adulta postmenopausica. Produce menor efecto estimulatorio en la mama que la MPA, sin comprometer el endometrio. Charles E. Wood, Thomas C. Register & J. Mark Cline. Transcriptional profiles of progestogen effects in the postmenopausal breast Breast Cancer Res Treat (2009) 114:233–242

Gestágenos y riesgo mamario Se ha obtenido información interesante luego de administrar progesterona en pacientes con cáncer de mama. Se observó disminución en el crecimiento en 4 de 6 tumores y aumento en los 2 restantes. Cuando se trató con estradiol + progesterona, el crecimiento aumentó en 4 de 7 casos, pero al aumentar la dosis 10-100 veces la concentración de ambas, el tumor cesó de proliferar. Progestins in the menopause in healthy women and breast cancer patients Jorge R. Pasqualini ∗Maturitas 62 (2009) 343–348

Gestágenos y riesgo mamario La información sobre el efecto de los gestágenos sobre el cáncer de mama se obtiene de modelos aislados, líneas celulares cultivo de órganos o trasplante de células cancerosas en ratones. Los datos son contradictorios, ya que las progestinas pueden inhibir, estimular o no tener efecto sobre la proliferación de las células cancerosas. Progestins in the menopause in healthy women and breast cancer patients Jorge R. Pasqualini ∗Maturitas 62 (2009) 343–348

Gestágenos y riesgo mamario La medroxiprogesterona (MPA) y el acetato de clormadinona en combinación con factores de crecimiento (GFs) inducen proliferación de tejido epitelial humano de mama normal (MCF10A) , aunque en las líneas HCC1500 tienen un efecto inhibitorio si se lo compara con el factor de crecimiento solo (GFs). Con progesterona, noretisterona, levonorgestrel, dienogest y gestodeno no proliferan. Progestins in the menopause in healthy women and breast cancer patients Jorge R. Pasqualini ∗Maturitas 62 (2009) 343–348

Gestágenos y riesgo mamario La expresión génica del 17-HSD (17β-hydroxysteroid dehydrogenase) tiene gran actividad cuando se expone al linestrenol, mientras que en los no expuestos no la presenta. Con la MPA, se vieron ambas respuestas. La promegestona, metabolitos de tibolona, danazol, medrogestona o nomegestrol inhiben la acción 17-HSD. Progestins in the menopause in healthy women and breast cancer patients Jorge R. Pasqualini ∗Maturitas 62 (2009) 343–348

Gestágenos y riesgo mamario En conclusión, los datos sobre el uso de TH son contradictorios sobre la incidencia del cáncer de mama. Permanece en investigación: rutas de administración y regímenes hormonales novedosos (dosis y período de adminstración) en pos de evaluar el impacto de la TH sobre el riesgo de cáncer de mama. Progestins in the menopause in healthy women and breast cancer patients Jorge R. Pasqualini ∗Maturitas 62 (2009) 343–348

Gestágenos y riesgo mamario El objetivo del estudio fue comparar la asociación de diferentes TH y riesgo de cáncer de mama, usando los datos del estudio de cohortes francés E3N. Seguimiento de 8.1 años, 2,354 casos de cáncer de mama invasor en 80,377 mujeres postmenopáusicas. Agnès Fournier1, Franco Berrino2, Françoise Clavel-Chapelon1,* Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan107(1) 103-11

RR 1.00 (0.83–1.22) E2-progesterona natural Gestágenos y riesgo mamario Comparadas con mujeres que nunca usaron TH, el uso de E2 se asoció a mayor riesgo de cáncer de mama 1.29 (IC95% 102–1.65). La asociación de E2-progestinas mostró demasiada variación según la progestina usada: RR 1.00 (0.83–1.22) E2-progesterona natural RR 1.16 (0.94–1.43) E2-dihidrogesterona RR 1.69 (1.50–1.91) E2-otras progestinas Agnès Fournier1, Franco Berrino2, Françoise Clavel-Chapelon1,* Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan107(1) 103-11

Gestágenos y riesgo mamario Este estudio no muestra evidencia de riesgo según la vía de administración de los estrógenos. Muestra evidencia que la elección de las progestinas, es importante y se debe preferir la progesterona natural o dihidrogesterona. Agnès Fournier1, Franco Berrino2, Françoise Clavel-Chapelon1,* Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan107(1) 103-11

La progesterona natural, medroxiprogesterona, drospirenona Gestágenos y riesgo mamario La progesterona natural, medroxiprogesterona, drospirenona y nestorona, solas o en combinación con E2, muestran un aumento en la migración e invasión de células cancersosas mamarias IN VITRO. Comparative actions of progesterone, medroxyprogesterone acetate, drospirenone and nestorone on breast cancer cell migration and invasion Xiao-Dong Fu1, Maria Silvia Giretti1, Lorenzo Goglia1, Marina Ines Flamini1, Angel Matias Sanchez1, Chiara Baldacci1, Silvia Garibaldi1, Regine Sitruk- Ware2, Andrea Riccardo Genazzani1 and Tommaso Simoncini*1BMC Cancer 2008, 8:166

Gestágenos y riesgo mamario Esto sugiere que las progestinas podrían tener un impacto en la progresión de cáncer de mama PR+ . La potencia de las progestinas son diferentes con mayor efecto en este orden; MPA, progesterona natural , nesterona y drospirenona. Comparative actions of progesterone, medroxyprogesterone acetate, drospirenone and nestorone on breast cancer cell migration and invasion Xiao-Dong Fu1, Maria Silvia Giretti1, Lorenzo Goglia1, Marina Ines Flamini1, Angel Matias Sanchez1, Chiara Baldacci1, Silvia Garibaldi1, Regine Sitruk- Ware2, Andrea Riccardo Genazzani1 and Tommaso Simoncini*1BMC Cancer 2008, 8:166

Gestágenos y riesgo mamario Conclusión

Gestágenos y riesgo mamario Las progestinas disponibles para el tratamiento de la peri-postmenopausia presentan diferencias de estructura, metabolitos y farmacodinamia. Es inapropiado considerar que los efectos de las antiguas y nuevas progestinas son debidas a “efectos de clase”. Las nuevas progestinas se diseñan similar a la estructura y función de la progesterona natural. Régine Sitruk-Ware. New Progestogens. A Review of Their Effects in Perimenopausal and Postmenopausal Women. Drugs Aging 2004; 21 (13): 865-883

Gestágenos y riesgo mamario Dado que la estructura, metabolismo, fármacocinetica y potencia son diferentes, es razonable esperar una respuesta distinta en la celula mamaria. También hay que agregar las condiciones experimentales, duración de tratamiento y dosis. Agnès Fournier1, Franco Berrino2, Françoise Clavel-Chapelon1,* Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan107(1) 103-11

Interacción con los receptores esteroideos Gestágenos y riesgo mamario Los efectos de las progestinas en el tejido mamario es complejo y no completamente entendido. Los mecanismos por medio de los cuales actúan en la proliferación celular incluyen: Interacción con los receptores esteroideos Factores de crecimiento celular y oncogenes Enzimas metabolizadoras de estrógenos Agnès Fournier1, Franco Berrino2, Françoise Clavel-Chapelon1,* Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan107(1) 103-11

Gestágenos y riesgo mamario Progestins stimulated the growth of BT-474 xenograft tumors independent of exposure timing and protocol, MPA stimulated the growth of BT-474 xenograft tumors in ovariectomized mice, and progestins stimulated vascular endothelial growth factor elaboration and increased tumor vascularity. Progestins also increased lymph node metastasis of BT-474 cells. Therefore, progestins, including MPA, norgestrel (N-EL), and norethindrone (N-ONE), induce the progression of breast cancer xenografts in nude mice and promote tumor metastasis. Menopause. 2010 Sep-Oct;17(5):1040-7. Synthetic progestins induce growth and metastasis of BT-474 human breast cancer xenografts in nude mice. Liang Y, Benakanakere I, Besch-Williford C, Hyder RS, Ellersieck MR, Hyder SM. Department of Biomedical Sciences, University of Missouri, Columbia, MO 65211, USA.

Gestágenos y riesgo mamario … in a rat model system of mammary carcinogenesis, the synthetic progestin medroxyprogesterone (MPA) decreases latency and increases incidence of 7,12-dimethylbenz(a) anthracene (DMBA)-induced mammary tumors. ……… Because norgestrel and norethidrone prevent tumor growth in the early stages of DMBA-induced mammary carcinogenesis in rats, these progestins may have potential as chemopreventive agents in women with no history of breast disease or family history of breast cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2010 Sep;3(9):1157-67. Synthetic progestins differentially promote or prevent 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary tumors in sprague-dawley rats. Benakanakere I, Besch-Williford C, Carroll CE, Hyder SM. Dalton Cardiovascular Research Center, 134 Research Park Drive, Columbia, MO-65211, USA

Gestágenos y riesgo mamario Es imposible establecer un resultado sobre los datos disponibles, ya que los IN VITRO son conflictivos, dado que pueden estimular o inhibir la proliferación celular de la mama. Esta complicada situación no resuelta determinaría la necesidad de efectuar estudios aleatorizados en mujeres, con seguimiento extenso para determinar sus efectos reales. Agnès Fournier1, Franco Berrino2, Françoise Clavel-Chapelon1,* Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan107(1) 103-11

Gracias por su atención Gestágenos y riesgo mamario Gracias por su atención Mariano Grilli Doctor en Medicina Universidad Nacional de La Plata. Jefe de Clínica. Cátedra B de Ginecología. Subsede MdP. U.N.L.P.