Sergio López Diéguez, FIR 4 CASO 27 Sergio López Diéguez, FIR 4

ANTECEDENTES DE LA PACIENTE La paciente es una niña, que a los dos años de edad: Ante un leve infección respiratorio de vías altas sin fiebre sufre un episodio de pérdida de conciencia con hipotonía y palidez. A los pocos minutos se recupera y refiere dolor abdominal. Más tarde inicia un cuadro de gastroenteritis y sufre de nuevo un episodio similar. En la exploración física: Soplo sistólico I/IV en ecocadiograma. Exploración neurológica normal. Hipoglucemia cetósica, niveles altos de beta-OH-butirato. Se ingresa y se inicia una tolerancia a la toma oral de alimentos, cesando los vómitos. Se trata con amoxicilina y mucolíticos su IRVA. No vuelven a aparecer las pérdidas de conocimiento ni hipotonía, por lo que se relaciona el cuadro con la hiploglucemia y se da el alta.

INFORME DE LABORATORIO, dos AÑOS de edad HEMOGRAMA Resultado Rango Hemoglobina 12,4 g/dL 12,2 – 16,5 g/dL VCM 79,5 fL 80 - 98 fL Hematocrito 35,9 % 36 - 48 % Plaquetas 400 · 103/µL 125 - 450 · 103/µL Leucocitos 5,1 ·103/µL 4 - 11 · 103/µL % Neutrófilos 31 % 40 - 70 % % Linfocitos 48 % 20 - 65 % % Monocitos 19 % 2 - 14 % BIOQUÍMICA Resultado Rango Glucosa 50 mg/dL 74 - 106 mg/dL Ácido úrico 7,1 mg/dL 2,6 – 8,0 mg/dL GOT 51 U/L 15 - 41 U/L GPT 39 U/L 14 - 54 U/L Lactato 13,8 mg/dL 4,5 – 19,8 mg/dL PCR 0,6 mg/dL 0 - 0,74 mg/dL Homocisteína 6,01 µmol/L 2 - 8 µmol/L β-OH-butirato 35 mg/dL 0,25 - 3,05 mg/dL AG libres 1,9 mmol/L 0 - 0,45 mmol/L GASOMETRÍA VENOSA Resultado Rango pH 7,31 7,35 - 7,45 pCO2 35,4 mmHg 35 - 45 mmHg pO2 48,3 mmHg 85 - 105 mmHg BICARBONATO 17,4 mEq/L 21 - 26 mEq/L EXC. BASES -7,6 mEq/L - 2 - 3 mEq/L Orina: Cuerpos cetónicos: +++ Resto de parámetros normal.

ANTECEDENTES DE LA PACIENTE A los tres años y cuatro meses de edad: Vuelve a presentar un cuadro de hipotonía pasajera seguido de vómitos. Previo a este episodio refería dolor abdominal tras ingesta abundante. En la exploración física: BEG, normocoloreada y normohidratada. Ni exantema ni petequias. Signos meníngeos negativos. Glasgow 15. Pupilas isocóricas y normorreactivas. Fuerza, tono y movilidad correctos. Afebril. Bioquímica normal. Durante el ingreso no vuelve a repetirse el episodio de pérdida de conciencia, ni hipotonía ni vómitos. Se le da el alta por probable hipotonía de origen vagal.

ANTECEDENTES DE LA PACIENTE Con tres años y diez meses de edad: Nuevo episodio de hipotonía y vómitos en un contexto de gastroenteritis aguda e hipoglucemia cetósica. BIOQUÍMICA Resultado Rango Glucosa 73 mg/dL 74 - 106 mg/dL Ácido úrico 3,8 mg/dL 2,6 - 8,0 mg/dL Lactato 27 mg/dL 4,5 - 19,8 mg/dL Amonio 32 µmol/L 9 - 35 µmol/L β-OH-butirato 23 mg/dL 0,25 - 3,05 mg/dL AG libres 1,45 mmol/L 0 - 0,45 mmol/L Cortisol basal 5,97 µg/dL 5 - 38 µg/dL Insulina < 2 µUI/mL 2 - 29 µUI/mL GH 2,55 ng/dL 0,15 - 18 ng/dL Butirilcarnitina 0,87 µM 0,07 - 0,58 µM Acetilcarnitina 15,7 µM 4,5 - 36,5 µM Se solicita a Genética estudio del gen GYS2 (glucogenosis tipo 0), siendo el resultado negativo. El estudio de acilcarnitina revela una elevación C4, así como AG en orina normales. Se realiza una RMN cerebral, sin hallazgos patológicos.

ANTECEDENTES DE LA PACIENTE A los cuatro años y siete meses, dada la persistencia en la elevación de acilcarnitinas y AG libres, se solicita a Genética el estudio del gen de la isobutiril-CoA DH (ACAD8). BIOQUÍMICA Resultado Rango Acetilcarnitina 9,69 µM 4,5 - 36,5 µM Butirilcarnitina 0,79 µM 0,07 - 0,58 µM

Diagnósticos diferenciales de hipoglucemia Carencia de sustrato. Ayuno prolongado o malabsorción. Alteración en la producción de glucosa. Afectando a HdC: glucogenosis, galactosemia, intolerancia a la fructosa… Afectando a AA: aciduria metilmalónica, aciduria propiónica, leucinosis, orina con olor jarabe de arce… Afectando a AG: defectos en betaoxidación, defectos en carnitina, defectos en cadena respiratoria mitocondrial… Déficit hormonal contrarregulador. GH, cortisol, glucagón… Exceso de consumo de glucosa. Insulinoma, sepsis, quemaduras, shock… Iatrogénicas. Sobredosificación de fármacos como insulina o ADO. En pacientes pediátricos la hipoglucemia acompañada de hipotonía puede indicar una metabolopatía. Un defecto genético en alguna ruta metabólica de glúcidos, AA y AG puede conducir a un compromiso energético, apareciendo la clínica.

Diagnóstico definitivo La determinación de butirilcarnitina por espectrometría de masas en tándem tiene la limitación de no permitir diferenciar los isómeros (butiril-CoA e isobutiril-CoA), por lo que es preciso el análisis genético. El resultado fue una deficiencia de isobutiril CoA deshidrogenasa por mutación en homocigosis del gen ACAD8: c.512C>G (p.Ser171Cys)

Evolución La paciente presenta desarrollo psicomotor y pondoestarural normal. En la actualidad, la paciente mantiene una dieta con suplementación de carnitina (1.5 gr/5ml/12 horas), evitando periodos de ayuno de más de 8-12 horas, con una adecuada ración de hidratos de carbono en la cena. En situaciones de estrés metabólico como infecciones o vómitos debe ingerir líquidos azucarados e hidratos de carbono de absorción rápida en tomas frecuentes y de cantidad moderada. BIOQUÍMICA Resultado Rango Glucosa 84 mg/dL 74 - 106 mg/dL Ácido úrico 3,6 mg/dL 2,6 - 8,0 mg/dL Lactato 20,3 mg/dL 4,5 - 19,8 mg/dL Amonio 35 µmol/L 9 - 35 µmol/L β-OH-butirato 0,25 mg/dL 0,25 - 3,05 mg/dL AG libres 0,24 mmol/L 0 - 0,45 mmol/L Butirilcarnitina 0,67 µM 0,07 - 0,58 µM Acetilcarnitina 10,5 µM 4,5 - 36,5 µM Tras un año de tratamiento se evidencia una normalización e los valores de beta-OH butirato, ácidos grasos libres en suero y acilcarnitinas.

Revisión del caso La IBD cataliza la conversión de isobutiril-CoA a metilacrilil-CoA, intermediario de la ruta metabólica de la valina para introducir su esqueleto de carbono en el ciclo de Krebs. El primer caso de deficiencia de IBD fue descrito en 1998, en un paciente de 12 meses con cardiomiopatía dilatada. La enfermedad es autosómico recesivo, causada por mutaciones en el gen ACAD8, ubicado en 11q25. Hasta el momento sólo se han identificado 22 casos en el mundo, la mayoría asintomáticos. Ello ha sido posible mediante el cribado neonatal de espectrometría de masas en tándem. La estrategia terapéutica no está bien definida por los escasos datos existentes en la literatura médica. Hasta el momento se ha llevado a cabo con éxito la suplementación con carnitina y la restricción moderada de proteínas y grasas en la dieta en pacientes sintomáticos.

FIN