Prof. Dr. Guillermo Dorado SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Y MARIHUANA: Empezando a Conocer lo que vamos a Legalizar Prof. Dr. Guillermo Dorado Médico Psiquiatra Profesor Adjunto Master en Drogodependencias, Universidad del Salvador (USAL) Profesor Adiccionología, Maestría en Neuropsicofarmacología, Universidad Favaloro Prof. Adunto, Cátedra de Psiquiatría, Universidad Católica Argentina (UCA) Presidente del Colegio Argentino de Neuropsicofarmacología y Neurociencias (CAPyN) Magister en Psicofarmacología Clínica, Universidad Favaloro Past-President del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacología (CLANP) Miembro Fundador del Capítulo de Psiquiatría Biológica de la Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA) Prof. Invitado, Universidad Peruana Cayetano Heredia Prof. Invitado, Universidad Católica San Pablo, La Paz, Bolivia Docente de FUNDOPSI Director Médico de GENS Centro Terapéutico guillermodorado61@gmail.com Buenos Aires - Argentina

SEDRONAR, 2016 16% de todos los estudiantes han experimentado alguna vez en su vida con marihuana Casi el 12% la utilizó el último año El comienzo del uso es antes de los 15 años Casi el 80% de los que experimentaron alguna vez, la consumen de manera ocasional o frecuente El uso diario se incrementó en un 50% en relación al 2009

FITOCANNABINOIDES Se han identificado más de 60 cannabinoides diferentes en la marihuana La composición de éstos en una planta depende del suelo, condiciones climáticas y factores genéticos Conocemos la farmacología de sólo unos pocos cannabinoides

THC y CANNABIDIOL En la marihuana encontramos una gran cantidad de alcaloides, pero existen dos de suma importancia en medicina. Aunque para la mayoría de los asistentes la bioquímica sea cosa de japoneses, la mínima diferencia entre los radicales de uno de los extremso de cada molécula les confiere propiedades biológicas casi antagónicas a ambos compuestos. De hecho, el cannabidiol (CBD) está siendo estudiado como posible fármaco para tratar las psicosis o el deterioro cognitivo. Las técnicas de cultivo intensivo donde se utiliza el estrés hídrico y/o lumínico modifica la proporción de ambos alcaloides en la planta: cuanto más THC (pega más), menos CBD

EL EQUILIBRIO DEL CANNABIS: THC vs. Cannabidiol Disminución de atención, memoria y aprendizaje Alucinaciones e ideación paranoide CBD Acción ansiolítica, antipsicótica, anticonvulsivante y neuroprotectora Sin efectos adversos sobre cognición CBD Estrés hídrico Estrés lumínico Fitohormonas THC

“Teratogénesis botánica” FITOHORMONAS Las fitohormonas son moléculas orgánicas que ya en pequeñas cantidades pueden influir en la fisiología de plantas y animales. Juegan un papel importante en el crecimiento, la floración y la maduración del cannabis. Las fitohormonas se producen en cualquier parte de la planta y se transportan por toda ella. Expresado de forma simplificadora, podríamos decir que se trata de señales químicas que pueden ser emitidas o recibidas por cualquier parte de la planta. Una hoja, por ejemplo, puede enviar una señal a la punta de un tallo para que crezcan flores. Las fitohormonas más conocidas son la auxina, la giberelina, la citocinina, el etileno y el ácido abscísico . Es una práctica habitual el uso de giberelina para lograr plantas hermafroditas que se auto-polenizan. Así vemos que lo que se sigue vendiendo como una “planta natural” es en realidad el resultado de aberraciones que he bautizado como “teratogénesis botánica”. Planta femenina con flores masculinas por aplicación de giberelina. Los pistilos marrones pertenecen a la flor femenina, los tubitos verdes son los estambres de la flor masculina. “Teratogénesis botánica”

FITOHORMONAS Estas plantas se parecen poco a la imagen que tenemos de esas hojas con 5 lóbulos; son virtualmente monstruosas, como una especie de “frankenstein” que se vende con nombres marketineros: “super silver haze”, great white shark”, “white widow”, etc

SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Siete ligandos endógenos o endocannabinoides (ECB) Anandamida (agonista mixto CB1-2) 2-araquidonoil-glicerol ó 2-AG (agonista mixto CB1-2) Noladin eter (agonista selectivo CB1) N-araquidonoil-dopamina (NADA) (agonista parcial CB1-2) Virodhamina (agonista parcial CB1-2) Palmitoylethanolamina Oleoylethanolamide (OEA) Enzimas biosintéticas y de degradación Receptores CB1 y CB2/TRPVs/GPR55/PPARs

SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Sustancias endógenas con actividad lipofílica Acción sobre receptores específicos: CB1 (centrales) y CB2 (periféricos); TRPVs/GPR55/PPARs Los endocannabinoides intervienen en las transformaciones enzimáticas que conducen a prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos(1) (1)Mechoulam R et als: The cannabinoid system: a chemist’s point of view, Marijuana and madness, Cambridge Univ Press, 2004

FITO/ENDOCANNABINOIDES RECEPTORES INVOLUCRADOS R-CB1 y R-CB2 (Mechoulam, 1980/88) R-TRPVs (Zigmunt, 1999) PPARs (O’Sullivan, 2007) GPR55 (Ross, 2009)

LOCALIZACIÓN DE R-CB1 SNC Cerebelo (>[ ]) Ganglios basales Hipocampo Corteza Hipotálamo TEJIDOS PERIFÉRICOS Ojos Testículos Vejiga urinaria Adipocitos Tracto Gastrointestinal

CÉLULAS DEL SIST. INMUNE LOCALIZACIÓN DE R-CB2 CÉLULAS DEL SIST. INMUNE Amígdalas faríngeas Timo Médula ósea Bazo Páncreas Terminales nerviosas periféricas Células de la microglía Gliomas y tumores de piel

Funciones del sistema endocannabinoide Finalización de la señal sináptica Función en neuroprotección y neurodesarrollo Regulación del apetito Regulación del sueño (hibernación) Regulación de la memoria Regulación del control psicomotriz Regulación del dolor Regulación de la respuesta inflamatoria e inmunológica Regulación cardiovascular, reproductiva, endócrina y gastrointestinal

FINALIZACIÓN DE SEÑALIZACIÓN POR ENDOCANNABINOIDES Sistema recaptador dentro de las neuronas y en las células gliales. Liberación de endocannabinoides al medio extracelular para actuar sobre receptores CB, más frecuente a nivel presináptico. Actúan como neuromoduladores a nivel presináptico, participando en el control de liberación de todos los neurotransmisores conocidos.

RECEPTORES CB1-2 R-CB1 (Central) y R-CB2 (Sist. Inmunológico) R-CB1 localizados en axones y terminales nerviosas (presinápticos) Acoplados a proteína Gi Rol en la modulación de la liberación de NT

RECEPTORES CANNABINOIDES RCB1 median los efectos inhibitorios del THC y otros cannabinoides sobre la liberación de acetilcolina, glutamato, GABA, NA, dopamina y serotonina. Estos efectos, gatillados por influjo de Ca2+, generan los DSI (depolarization-induced suppression of inhibition) y DSE (depolarization-induced suppression of excitation) actuando como una modulación rápida de la neurotransmisión; un sistema de señalización retrógrado que puede influir sobre sinapsis en un radio de 40μm de diámetro.(2) (2) Iversen L: How cannabis works in the brain, Marijuana and madness, Cambridge Univ Press, 2004

RECEPTORES CANNABINOIDES Co-localización de R-CB1 con receptores opioides μ. (1) THC y morfina actúan sinérgicamente en efecto analgésico y antiinflamatorio; (2) (1)Tanda el als: Cannabinoid and heroine activation of mesolimbic dopamine transmission by a common μ opioid receptor mechanism. Science, 276, 2048-2050,1997 (2)Fuentes J et als: Cannabinoids as potential new analgesics. Life Sci, 65,675-685, 1999

En SNC y SNP, involucrados en transmisión y modulación del dolor TRPVS Receptores de Potencial Transitorio, familia de canales iónicos TRPV1: canal catiónico no selectivo ligando-dependiente Activado por temperaturas >45°, pH bajo, endocannabinoides y capsaicina (ají picante) En SNC y SNP, involucrados en transmisión y modulación del dolor

PPARS Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas Receptores nucleares que funcionan como factores de transducción regulando la expresión genética Todos los PPARs heterodimerizan con receptor retinoide X (RXR) Tres tipos: α (hígado, riñón, corazón, músculo liso, tejido adiposo) β/δ (cerebro, tejido adiposo, piel) γ 1 (corazón, músculo liso, colon, riñón, pancreas, bazo); γ 2 (tejido adiposo); γ 3 (macrófagos, intestino delgado, tejido adiposo) ROL ESCENCIAL EN LA REGULACIÓN DE DIFERENCIACIÓN CELULAR, DESARROLLO, METABOLISMO (carbohidratos, lípidos, proteínas) y GÉNESIS TUMORAL

GPR55 Receptor 55 acoplado a Proteína G13 (Orphan Receptor) Propuesto como R-CB3 Ligandos endógenos: lysophosphatidilinositol y 2-arachidonoyl lysophosphatidilinositol Agonistas: ∆9-THC, 2-AG, Noladin ether, Palmitoylethanolamida Antagonistas: CBD FUNCIÓN FISIOLÓGICA EN INVESTIGACIÓN; ABUNDANTE EN CEREBRO, CEREBELO, OSTEOBLASTOS Y OSTEOCLASTOS

Cannabidiol (CBD) Mecanismo de acción diferente a THC (no actúa en CB1 ni CB2) Agonista de receptores a glicina (acción antiinflamatoria y neuroprotectora) Agonista de receptores a adenosina A2 (acción procognitiva y mejoría de deterioro motor) Incrementa niveles de BDNF (mecanismo desconocido) Agonista 5-HT1A (acción ansiolítica y antidepresiva) Agonista TRPV1 (receptor iónico) (nocicepción y dolor) Potente inhibidor del crecimiento de células tumorales Antagonista R-GPR55 (acción anticonvulsivante?)

∆9- tetrahidrocannabivarina (∆9THCV) Antagonista R-CB1 y R-CB2 Utilidad potencial en: Obesidad Bulimia Esquizofrenia Epilepsia Deterioro Cognitivo Tratamiento de Adicciones

Cannabigerol (CBG) Agonista parcial R-CB1 Y R-CB2 Antagonista 5-HT1A Utilidad potencial en Ansiedad y Depresión Tratamiento de Adicciones

MARIHUANA COMO MEDICAMENTO MEDICAMENTO: es la droga preparada para ser administrada al paciente en las dosis y por la vía requerida. MEDICAMENTO FARMACO o PRINCIPIO ACTIVO FORMA FARMACÉUTICA (EXCIPIENTES) DOSIS (CANTIDAD POR VEZ) Dado que existen más de 60 fitocannabinoides, la marihuana no cumple con la definición de medicamento

FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA ECB AGONISTAS DRONABINOL (Marinol NR, Solvay): ∆9 THC sintético CANNADOR (Spray oromucosa) CANNABIDIOL (CBD): agente antipsicótico y anticonvulsivante?? SATIVEX (1:1 THC y CBD) NABILONA (CESAMET) agonista sintético CB1 ANTAGONISTAS RIMONABANT (SR14176, Acomplia): antagonista CB1 Tratamiento de la obesidad Cesación tabáquica Abstinencia de drogas (opiáceos, alcohol) Potenciación de la erección peneana por apomorfina (neuronas oxitocinérgicas en NPV) Trastornos cognitivos

MARIHUANA CHARLOTTE (Cannatonic)

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MARIHUANA: FORMAS DE PRESENTACIONES CLÍNICAS Síndrome amotivacional T. depresivo mayor T. de angustia T. Bipolar T. psicótico inducido (¿Esquizofrenia?) ESTADÍOS DE LA ENCEFALOPATÍA CANNÁBICA

NEUROBIOLOGÍA DE LA ADICCIÓN PFC ACG OFC HIP NAcc Recompensa Amyg Control Cognitivo VP Deseo y Motivación Aprendizaje y Memoria

ESTADIOS DE LA ENCEFALOPATÍA POR CANNABIS AMOTIVACIONAL DEPRESIVO PSICÓTICO 1 2 3 4 RECREACIONAL Sin alteraciones volitivas. Comienzo de cambios neuroplásticos Predominio de impacto en esfera volitiva. Alteraciones en neuroimágenes Comorbilidad con TDM. Equivalentes psicóticos (irritabilidad, desconfianza, susceptibilidad, intereses exóticos) Aparición de síntomas psicóticos positivos DORADO G, 2007

CONCLUSIONES (1) El uso de marihuana en la población tiende a aumentar exponencialmente año a año, disminuyendo en jóvenes progresivamente la edad de inicio Las marihuanas “skunk” o “sinsemilla” han aumentado su potencia por el mayor contenido de THC, siendo así también mayor el impacto en SNC y otros órganos blanco

CONCLUSIONES (2) Las funciones normales del sistema endocannabinoide serán modificadas por la administración exógena de fitocannabinoides, dependiendo de la composición de éstos, su potencia y rasgos de vulnerabilidad individual. Resulta absurdo seguir sosteniendo el uso de la marihuana con fines médicos; en cambio es muy probable la utilización de algunos cannabinoides en medicina (THC, CBD, CBG).

CONCLUSIONES (3) La evolución esperable en utilizadores de cannabis es un incremento de impacto afectivo y de sintomatología psicótica, muy especialmente en poblaciones de riesgo (adolescencia) Frente al auge de la llamada “cocina cannábica”, deberá prestarse especial atención a los riesgos de intoxicaciones graves por vía digestiva (cuadros psicóticos agudos)

MUCHAS GRACIAS guillermodorado61@gmail.com