APORTACIÓN DEL LABORATORIO EN EL ESTUDIO DEL LUPUS Javier Gonzálvez Aracil MIR-4

ÍNDICE LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES) Definición, epidemiología, etiopatogenia, cursus morbi y pronóstico. Criterios diagnósticos (SLICC 2012) MARCADORES DE LABORATORIO EN EL ESTUDIO DEL LES. UTILIDAD CLÍNICA DE LOS AUTOAC EN EL DIAGNÓSTICO DEL LES. UTILIDAD CLÍNICA DE LOS AUTOAC EN LA MONITORIZACIÓN Y PRONÓSTICO DEL LES.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

LES Definición: El LES se define como una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune, de etiología desconocida en la que hay daño celular y tisular producido por autoanticuerpos y que cursa con un amplio espectro de manifestaciones clínicas. Epidemiología: prevalencia de 9 por cada 10.000 habitantes (estudio EPISER). Predominio femenino (8/1), en edades medias (20-40 años) y no caucasianos. Etiología: desconocida, aunque influyen factores genéticos (asociación con DR3-B8), hormonales (desequilibrio entre andrógenos y estrógenos), inmunológicos (hiperactividad de LB, desregulación de LT mediante IL-10, supresión de LT y defectos de factores del complemento) y exógenos( radiación UV, sustancias químicas, alimentos y fármacos)

LES El LES cursa con un periodo subclínico, seguido de una fase clínica con el debut de los síntomas y signos. La fase inicial queda encuadrada, en ocasiones, dentro de la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (EMTC). Aunque son más frecuentes los casos leves o moderados, el LES constituye una enfermedad potencialmente fatal. No existe un patrón típico y el cuadro clínico inicial afecta a cualquier sistema pudiendo remitir con el tratamiento y reaparecer meses o años más tarde de manera similar o agregando manifestaciones de otros sistemas. Por ello, los pacientes van a presentar un curso crónico de la enfermedad con brotes de la misma e intercalados por periodos de inactividad. Si bien el pronóstico vital ha mejorado en los últimos años, el riesgo de muerte es aún de dos a tres veces el de la población general. Además, la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es inferior al resto de la población general.

LES: DIAGNÓSTICO Los criterios clásicos de clasificación del LES de la ACR 1982-1997 tenían ciertas limitaciones lo que llevó al grupo “Systemic Lupus International Collaborating Clinics” (SLICC) a desarrollar unos nuevos criterios de clasificación para el LES, publicados en 2012. Estos criterios tienen una sensibilidad y especificidad del 94 y 92 %, respectivamente, y son más consistentes con la clínica del LES y los nuevos conocimientos sobre su patogenia. Los síntomas de la enfermedad se pueden clasificar en generales (fiebre, cansancio, anorexia y pérdida de peso) y específicos cuando aparecen los brotes. El diagnóstico de un paciente con LES se basa en los criterios del SLICC que constan de 11 clínicos y 6 inmunológicos. Para que un paciente sea clasificado como LES ha de cumplir al menos 4 criterios (incluyendo al menos uno clínico y uno inmunológico) o presentar nefropatía lúpica (NL) en biopsia renal con presencia de ANA o anti-dsDNA positivos.

Ninguna es patognomónica

Un 25% de los pacientes tienen un falso positivo en VDRL debido a Ac anti-PL

MARCADORES DE LABORATORIO EN EL ESTUDIO DEL LES.

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO NO se recomienda el cribado del LES en la población general asintomática. La determinación de los ANA y antifosfolípidos se realizará tan solo con sintomatología sugestiva de LES, para detectar formas tempranas de la enfermedad. Hay que tener presente el LES en diagnostico diferencial en mujeres menores de 50 años que debutan con artritis/artralgias asociadas a lesiones cutáneas, fotosensibilidad, Raynaud o síntomas sistémicos, más si existen citopenias o sedimento urinario patológico. NO se recomienda la prueba de ANA si no existen, al menos, dos manifestaciones sugestivas de LES.

DIAGNÓSTICO: CONFIRMACIÓN La prueba de elección para los ANA en el diagnóstico del LES es la IFI por su elevada sensibilidad, preferentemente sobre sustrato HEp-2. En el caso de ELISA para ANA, debe presentar una sensibilidad similar o superior a la IFI y el resultado positivo se deberá confirmar siempre mediante IFI. El informe de los resultados de la prueba de los ANA debe incluir la técnica utilizada, el título de dilución positivo o concentración de autoanticuerpos en UI/mL así como la identificación de los patrones de fluorescencia observados. Los títulos de ANA mediante la IFI por debajo de 1:80 se consideran negativos y se considera clínicamente relevante un título igual o superior a 1:160 en la nuestro medio. En personas con sintomatología relacionada con el LES y ANA positivos se realizará la confirmación diagnóstica mediante la detección de ac anti-dsDNA de alta afinidad tipo IgG, mediante IFI con sustrato de Crithidia luciliae, y los anticuerpos anti-ENA, principalmente anti-Sm, para la confirmación de LES.

VALORACIÓN TRAS DIAGNÓSTICO Para valorar la actividad del LES, se determinarán ac anti-dsDNA y niveles de C3 y C4 y no se recomiendan anti-Sm ni anti-RNP para valorar la actividad o el riesgo de nefropatía. La determinación de anti-SSA/Ro y anti-SSB/ La se realizará en todas las mujeres con LES antes del embarazo (o tan pronto se reconozca un embarazo no planificado) Por su valor predictivo de trombosis y complicaciones obstétricas, está indicada la determinación periódica de ac anticardiolipina, anticoagulante lúpico(ACL) y anti-β2-glicoproteina-I. Se realizará un hemograma de forma rutinaria para valorar la existencia de citopenias. Para predecir la presencia o ver la evolución de la nefropatía lúpica, se estudiará el sedimento, y se cuantificará el cociente proteína/ creatinina en orina de primera hora , proteinuria en orina de 24 horas y creatinina sérica.

NEFRITIS LÚPICA Sucede en un 60% de los pacientes y es el principal factor de morbimortalidad. Hay seis clases diferentes. La proteinuria es la alteración más frecuente en NL (casi el 100%) seguida de la HTA persistente en casos graves. La aparición de cilindros hemáticos es un marcador de inflamación renal. Biopsia renal con precocidad en pacientes con LES y evidencia de afectación renal, ya que su retraso se asocia a peor pronóstico: Proteinuria confirmada >0,5 g orina 24 h. ó cociente proteínas/creatinina > 0,5 g orina matutina. Sedimento activo (microhematuria, leucocituria, cilindruria) Deterioro inexplicado de la función renal. Si no existe indicación para biopsia es obligado un seguimiento clínico y analítico cada seis meses o cada tres en caso de hipocomplementemia o elevación persistente de anti ds-DNA.

UTILIDAD CLÍNICA DE LOS AUTOANTICUERPOS EN EL DIAGNÓSTICO DEL LES.

AUTOANTICUERPOS: DIAGNÓSTICO Los ANA son muy sensibles (98 %) en pacientes con LES, por eso su determinación como estudio inicial. Su VPN es mayor del 99 % por lo que un resultado negativo prácticamente descarta la enfermedad, pero su VPP en poblaciones no seleccionadas es bajo (30 % - 40 %), esto supone que dos tercios de los pacientes con ANA positivos no padecen LES, invalidando su uso en cribado. Un titulo elevado de anti-dsDNA en personas con clínica sugerente y ANA positivos deben hacer pensar en LES como primer diagnóstico, ya que en pacientes ANA negativos la positividad de los anti-dsDNA es del 1 %. Los anti-dsDNA existen de baja y alta avidez, estos últimos solo están en el LES. Son muy específicos pero su presencia no es diagnóstica (sensibilidad 57 %, especificidad 97 %). Además, no se asocian con algunas formas localizadas de LES

AUTOANTICUERPOS: DIAGNÓSTICO Anticuerpos anti-Sm: útil para el diagnostico de confirmación (especificidad 98 %, sensibilidad 24 %), casi no se encuentran en sanos y rara vez en pacientes con otras enfermedades reumáticas. Ante unos ANA positivos y un Dx diferencial entre LES y otras conectivopatías se recomienda la determinación de anti-Sm. Anticuerpos anti-nucleosomas (sensibilidad 61 %, especificidad 94 %) pueden preceder a otros ANA y juegan un papel importante en la glomerulonefritis. Anticuerpos anti-proteínas ribosomales (anti-RiboP): Algunos estudios los asocian con LES a edades tempranas. Altamente específicos aunque poco prevalentes(6 – 46 %). Más frecuentes en la raza oriental . No se detectan aislados, se asocian anti-dsDNA, anti-Sm y anticardiolipina. (¿posible reactividad cruzada?)

AUTOANTICUERPOS: DIAGNÓSTICO Anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina, anti-β2 glicoproteína I): su presencia eleva el riesgo de eventos trombóticos. Criterio diagnóstico del LES. En embarazadas su presencia da lugar a complicaciones obstétricas (abortos, muertes…). Anticuerpos anti-RNP: presentes en un 30 – 40 % de las personas con LES. No son específicos del LES (sensibilidad 27 %, especificidad 82 %), estan presentes en otras conectivopatías y son criterio diagnóstico de EMTC. No se recomienda su determinación para diagnóstico. Anticuerpos anti-histona: ante sospecha un LES inducido por fármacos se recomienda su determinación aislada, con una prevalencia entorno el 97 %. Carecen de utilidad en el diagnostico de LES. Se detectan también en otras EAS y en un 5 % de individuos sanos. Anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB: No son específicos del LES del adulto, (prevalencia 35 – 50 %) , pero se encuentran en el 90 % de los pacientes con Síndrome de Sjögren y el 60 % de los pacientes con Lupus cutáneo subagudo. También los podemos encontrar en Artritis Reumatoide y con Polimiositis. Los anti-Ro/SSA son los primeros en producirse en el LES. Otros (Ac anti-PCNA, anti-Ku, anti-C1q): los C1q son útiles en NL, aunque asocia mal pronóstico (curso acelerado de ésta).

UTILIDAD CLÍNICA DE LOS AUTOANTICUERPOS EN LA MONITORIZACIÓN Y PRONÓSTICO DEL LES

MONITORIZACIÓN En el protocolo de seguimiento monitoriza la actividad de la enfermedad, el daño orgánico y la toxicidad farmacológica (si se produjera) En remisión clínica y analítica: seguimiento cada 6 - 12 meses, Actividad analítica: cada 3 – 4 meses por lo menos durante los dos primeros años. Enfermedad activa: dependiendo de la situación clínica. No se recomienda la determinación repetida de ANA, anti-ENA y anticuerpos antifosfolípidos. Es aconsejable la determinación periódica de 25 (OH) vitamina D , sobre todo con factores de riesgo de fractura osteoporótica.* Como factores predictivos de brote o de un aumento de actividad se realizarán determinaciones periódicas de C3, C4 y anti-dsDNA en el seguimiento, sobre todo con NL. Aunque los anti C1q y anti-nucleosomas son más sensibles y específicos, la falta de estandarización desaconseja su uso rutinario. La base del tratamiento son CORTICOIDES…

MONITORIZACIÓN Lupus Neuropsiquiátrico: No existe ninguna determinación que confirme su diagnóstico. El diagnostico es de exclusión y clínico. No obstante, la determinación de autoanticuerpos séricos o en LCR podría apoyar su diagnóstico. Lupus y gestación: se recomienda la planificación del embarazo. Las madres con LES y anti-Ro/SSA (que atraviesan la barrera materno fetal) tienen un riesgo del 2 % que sus hijos sufran bloqueo cardiaco completo congénito y se recomienda la monitorización del corazón fetal entre la semana 16 y 34 . Se recomienda la determinación periódica combinada de anticuerpos anticardiolipinas, anticoagulante lúpico y anticuerpos anti β2-glicoproteína I, por su valor predictivo en fenómenos trombóticos y complicaciones obstétricas.

MUCHAS GRACIAS