Fármacos ansiolíticos Benzodiacepinas Dr. med. José Alfonso Ontiveros Departamento de Psiquiatría Hospital Universitario Dr. José E. González U.A.N.L. aonti@hotmail.com

Ansiolíticos e Hipnóticos

Benzodiacepinas FARMACOCINETICA CONCENTRACIONES EN SNC CONCENTRACION ABSOLUTA EN PLASMA  OCUPACION DEL RECEPTOR CONCENTRACIONES EN SNC DEPENDIENTES DE LA DISTRIBUCION, ELIMINACION Y DEPURACION

Benzodiacepinas BIOTRANSFORMACION Con metabolitos activos Clorodiacepoxico  Desmetilclorodiacepoxido  Demoxepam  Desmetildiacepam  Oxacepam Sin metabolitos activos Lorazepam Oxaxepam Temazepam

Benzodiacepinas clasificación Eliminación Vida media corta Vida media intermedia Vida media larga Potencia Alta Baja Inicio y duración de la acción Liposolubilidad Absorción

Benzodiacepinas Categoría Dosis diaria (mg) 1. Vida media larga, potencia terapéutica alta Clonazepam 0.5-4.0 2. Vida media larga, baja potencia terapéutica Clorodiacepoxido 15-40 Diacepam 5-40 Halazepam 60-160 Prazepam 20-60 Clorazepato 15-60 Flurazepam 15-30

Benzodiacepinas Categoría Dosis diaria (mg) 3. Vida media corta, potencia terapéutica alta Lorazepam 1-6 Alprazolam 1-4; 4-6 Triazolam 0.125-0.25 4. Vida media corta, potencia terapéutica baja Oxacepam 10-120 Temazepam 15-30

Benzodiacepinas solubilidad relativa en lipidos FARMACO Midazolam Diacepam Desmetildiacepam Triazolam Desalkylflurazepam Alprazolam Lorazepam Oxacepam Estazolam Flunitrazepam Nitrazepam Clonazepam Bromacepam Hidroxietilflurazepam INDICE DE RETENCION HPLC 1.54 1.00 0.79 0.64 0.56 0.54 0.48 0.45 0.39 0.31 0.29 0.28 0.24 0.20

Solubilidad en lípidos de las benzodiacepinas Solubilidad relativa al diacepam

Cinética de las benzodiazepinas FARMACO SUBSTANCIA ACTIVA Triazolam Triazolam Temazepam Temazepam Estazolam Estazolam Flurazepam Flurazepam Flurazepam aldehido Hidrozietil-flurazepam Desalkilflurazepam Quazepam Quazepam Oxoquazepam VIDA MEDIA DE ELIMINACION (Horas) 2-6 8-20 8-24 0.5-3.0 2-8 1-4 48-120 20-40

Consumo mundial de benzodiacepinas

Prescripción de ansióliticos e hipnóticos en E.U. Médicos de Primer contacto 75% de prescripciones 80% por problemas no psiquiátricos Circulatorios 19% Musculoesqueléticos 9% Gastrointestinales 5% Hollister et al. J Clin Psychopharmacol 1983

Benzodiacepinas propiedades Ansiolíticas Hipnótico-sedantes Miorelajantes Anticonvulsivas

BZD Indicaciones primarias Ansiedad Generalizada Tratamiento agudo y corto Alcoholismo Síndrome de abstinencia Inducción y/o mantenimiento del sueño Aumento de la fase 2 Trastorno de Pánico Ansiedad Anticipatoria Agorafobia Fobia Social Reacción Aguda al estrés Delirium Pueden causar agitación paradójica Agitación de cualquier naturaleza Manía Psicosis

Benzodiacepinas efectos adversos Laxitud muscular Disminución de la agudeza mental y habilidades motoras Agitación paradójica Sedación, somnolencia Potencia efectos de alcohol y barbitúricos Ataxia Teratógenesis-paladar hendido Amnesia anterógrada (memoria episódica) Adicción = BZD vida t ½ corta / t ½ larga 57% VS 27%

Benzodiacepinas Interacciones farmacológicas Anticonvulsivantes (CYP3A4) Carbamacepina aumenta el metabolismo Ácido valproico disminuye el metabolismo Antidepresivos tricíclicos e ISRS (CYP3A4 y 2C19) Antibióticos macrólidos, ketoconazol (CYP3A4) Beta-bloqueadores Alcohol = potenciación de efectos depresores en el SNC

Benzodiacepinas Dependencia Abstinencia

Benzodiacepinas Síndromes de discontinuación Síndrome Síntomas Severidad Curso Rebote Similar Mayor Inicio rápido a originales duración limitada Recurrencia Similares Igual Inicio gradual No desaparece Abstinencia Nuevos Variable Inicio tardío o temprano Duración 2 a 4 semanas

SINTOMAS DE ABSTINENCIA Frecuentes Ansiedad Insomnio Inquietud Agitación Irritabilidad Tensión muscular

SINTOMAS DE ABSTINENCIA Depresión Pesadillas Hiperreflexia Ataxia Comunes Nausea Coriza Diaforesis Letargia Hiperacusia Mialgias Visión borrosa

SINTOMAS DE ABSTINENCIA Infrecuentes Psicosis Convulsiones Tinitus persistente Confusión Delirios paranoides Alucinaciones

Benzodiacepinas Mecanismo de acción

Receptor Gaba-benzodiacepínico

Sinapsis Gabaérgica Ciclo de Krebs Glutamato Succinato GABA GABA-T Sitio de recaptura Autoreceptor GABA 2 Bicuculina Sitio de recaptura Glia Baclofen GABA Cl- GABA-T GABA-A GABA-B

Receptor Gaba-Benzodiacepínico Ionóforo del Cloro Acción del GABA en el receptor Unión del GABA al receptor Entrada de Cl- Hiperpolarización neuronal

Mecanismo de Acción de las Benzodiacepinas Acción de las Benzodiacepinas en el receptor Se requiere la presencia de GABA Mayor frecuencia de la apertura del canal de Cl- Hiperpolarización neuronal

Benzodiacepinas - Farmacodinamia Corteza - amígdala – tálamo – cerebelo y médula - hipocampo

Complejo receptor GABA-benzodiacepínico ionóforo del cloro Sitio de unión GABA Sitio de unión para barbitúricos (¿etanol?) Sitio de unión para benzodiacepinas Sitio de unión para esteroides Sitio de unión para picrotoxina

Sistema GABA RECEPTORES GABAA RECEPTORES GABAB IONOTROPICOS CL- METABOTROPICOS LIGADOS A PROTEINAS G

Receptores GABA Tipo GABAA-los más comunes en mamíferos Activa Ionóforo del Cloro con hiperpolarización Tres sitios de unión importantes 1. Sitio GABA 2. Sitio a Benzodiacepinas 3. Sitio a Barbitúricos Sedación, ansiólisis, hipnosis, memoria, anticonvulsivo, relajación muscular

Receptores GABA Tipo GABAB – ligados a proteínas G Altas concentraciones en nucle interpenducular y cerebelum Inhibitorio Relajación muscular Efecto antiespasmódico

Prescripción de benzodiacepinas

Prescripción de benzodiacepinas Secretaría de Salud Grupo I de Medicamentos La receta será retenida Receta Médica Nombre completa del Médico Dirección completa No. en el registro de profesiones Medicamento Escrito a mano y firmado Nombre comercial Sustancia activa Dosis y toma por día Una caja con No. de unidades

Prescripción de benzodiacepinas Benzodiacepinas propiedades Ansiolíticas Hipnótico-sedantes Miorelajantes Anticonvulsivas

Prescripción de benzodiapinas Propiedades Ansiolíticas Hipnótico-sedantes Miorelajantes Anticonvulsivas Vida Media ideal Larga Corta

Prescripción de benzodiapinas Propiedades Ansiolíticas Hipnótico-sedantes Miorelajantes Anticonvulsivas Potencia terapéutica Alto o media Alta Media

Prescripción de benzodiapinas Propiedades Ansiolíticas Hipnótico-sedantes Miorelajantes Anticonvulsivas Metabolitos activos Factibles Ninguno

Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos Clonazepam Dosis (mg) (Rivotril, Kriadex) 0.5-4.0 Propiedades Vida media larga Potencia terapéutica alta Sin metabolitos Activos Empleo Anticonvulsivo Antipánico Antifóbico Ansiolítico Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia Ataxia Depresión Dosis qhs Iniciar con 0.5 mg

Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos Dosis qhs o bid Iniciar con 5-10 mg Dosis bid Iniciar con 1 mg qhs o bid En ancianos: No emplear o 50% de la dosis Cloracepato Dosis (mg) (Tranxene) 15-60 Loflacepato 1-2 (Victan) Propiedades Vida media larga Potencia terapéutica baja Empleo Ansiolítico Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia

Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos Diacepam 5-40 (Valium, Alboral) Propiedades Vida media larga Potencia terapéutica baja Metabolitos Activos Empleo Ansiolítico Abstinencia al alcohol Estatus epiléptico (diacepam) Efectos adversos Efecto acumulativo Somnolencia diurna Amnesia Ataxia Depresión Iniciar con 2.5 o 5 mg En ancianos: No emplear o 50% de la dosis

Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos Alprazolam Dosis (mg) (Tafil) 1-4 Propiedades Vida media corta (6 hrs) Potencia terapéutica alta Sin metabolitos activos Empleo Ansiolítico Antipánico 4-6 Efectos adversos Amnesia Depresión Dosis tid Iniciar con 0.25 o 0.5 mg

Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos Triazolam Dosis (mg) (Halcion) 0.125-0.25 Propiedades Vida media ultracorta (3 hrs) Potencia terapéutica alta Sin metabolitos activos Empleo Hipnótico Efectos adversos Amnesia Insomnio medial de rebote

Prescripción de Benzodiacepinas Ejemplos Bromacepam Dosis (mg) (Lexotan) 3-12 Propiedades Vida media corta (6 hrs) Potencia terapéutica alta Sin metabolitos activos Empleo Hipnótico Ansiolítico Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia Depresión Ataxia Hipnósis: qhs Ansiólísis: 50% de dosis Nocturna qam o bid En ancianos: 50% de la dosis

Otros hipnóticos no benzodiacepínicos Fármaco Dosis (mg) Zopiclona (Imovane) 5-7.5 Zolpidem (Stilnox, Nocte) 5-10 Zaleplon (Zaleplon) 5 Eszipiclona (Lunesta) 1-3 Rozerem (Ramelton) 8 qhs

Prescripción de benzodiacepinas PRESCRIPCION DE BENZODIAZEPINAS Prescripción de benzodiacepinas

PRESCRIPCIONES DE ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS EN E.U. Médicos de Primer contacto 75% de prescripciones 80% por problemas no psiquiátricos Circulatorios 19% Musculoesqueleticos 9% Gastrointestinales 5% Hollister et al. J Clin Psychopharmacol 1983

BENZODIACEPINAS PROPIEDADES ANSIOLITICAS HIPNOTICO-SEDANTES MIORELAJANTES ANTICONVULSIVAS

TRASTORNO DE ANSIEDAD Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Trastorno de pánico Riesgo aumentado de mortalidad por enfermedad isquemica Miocarditis y cardiomiopatias 83% con antecedentes de crisis Personalidad tipo A Fatalidad y riesgo coronario aumentados

BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Los estudios controlados contra placebo demuestran Efectos ansioliticos Alivio del dolor Disminución de arritmias en pacientes con infarto

EFECTO DE LAS BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES INFARTO AGUDO AL MIOCARDIO Menores dosis de analgésicos Menor incidencia de arritmias malignas Taquicardia ventricular, bloqueo de tercer grado, fibrilación ventricular Niveles mas bajos de catecolaminas en plasma

EFECTO DE LAS BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES ENFERMEDAD CORONARIA Reducción de agregación y viscosidad plaquetarias Reducción de episodios de isquemia silenciosa POSTCIRUGIA CARDIACA HIPERTENSION

BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Los estudios controlados contra placebo demuestran Alivio de la ansiedad Alivio de síntomas somáticos

ANSIEDAD ASOCIADA A ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Ulcera péptica Síndrome de colon irritable Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedades funcionales Trastornos de la movilidad esofagica

ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL Y TRASTORNOS PSIQUIATRICOS Dispepsia de etiología desconocida 87% Trastornos de ansiedad 70% Magni et al 1987 Trastorno de la motilidad esofagica 58% Depresión mayor 55% Trastornos de Ansiedad 45% Clouse y Lustman 1983 Colon Irritable 70% Tollefson et al 1991

ESTRÉS EFECTOS NEUROENDOCRINOS RESPUESTA AL ESTRÉS Estimulación del eje Hipotálamo-Hipofisis-Suprarrenal Aumento de la secreción de CRF, ACTH y glucocorticoides Benzodiacepinas Inhibición GABA de la secreción de CRF y ACTH

Fin aonti@homail.com