SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA Dra. Maria José Joachin Ramos Medicina Interna R1 de Endocrinología SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA EN EL CONTROL DE LA PRESIÓN SANGUINEA Y EL CONTROL HIDROELECTROLITICO

La OMS en el 2002 indicó una prevalencia estimada de Hipertensión Arterial de hasta 1.000 millones de personas en todo el mundo. Aprox. 7.1 millones de muertes al año Enfermedad Cerebrovascular 62% Cardiopatía Isquémica 49%

Sistemas regulador de la presión arterial Desarrollo de Hipertensión Arterial: Factores Genéticos Factores Ambientales El sistema Renina Angiotensina Aldosterona (RAAS) desempeña un papel central en la homeostasis de fluidos y de electrolitos Sistemas regulador de la presión arterial

La activación del RAAS normaliza la homeostasis circulatoria La cascada molecular de RAAS es activada por: Factores que reducen el volumen de sangre circulante Disminución de la presión de perfusión renal Disminución de la concentración tubular de cloruro de sodio. La activación del RAAS normaliza la homeostasis circulatoria

RENINA… Renina es una enzima que se produce principalmente en el aparato yuxtaglomerular a nivel renal. Se encuentra almacenada en gránulos y se libera en respuesta a ciertos secretagogos. Consiste de 340 aminoácidos.

La secreción de renina es controlada por 4 factores: La macula densa, que actúa como quimiorreceptor que censa la concentración de sodio y cloro presente en el túbulo distal. Las células yuxtaglomerulares, que actúan como transductores de la presión a nivel de la arteriola aferente El sistema nervioso simpático Factores humorales, incluyendo la concentración de potasio, angiotensina II y péptido atrial natriuretico.

SECRECIÓN AUMENTADA Hipokalemia Concentración baja de sodio. Hipotensión Disminución de perfusión renal. SECRECIÓN DISMINUIDA Hiperkalemia Dieta alta en sodio. Concentración de sodio aumentada. Hipertensión Aumento en la perfusión renal.

ANGIOTENSINA… El angiotensinogeno, es una α2- globulina sintetizada a nivel hepático. Consiste de 485 aminoácidos La acción de la renina sobre el angiotensinogeno produce: ANGIOTENSINA I La ANGIOTENSINA I es convertida por la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en ANGIOTENSINA II, la angiotensina biológicamente activa.

La función de la angiotensina II a través de los receptores de angiotensina, es mantener el volumen extracelular normal y la presión arterial a través de: Aumenta la secreción de Aldosterona en la zona glomerular (glándula suprarrenal) incrementando la transcripción de CYP11B2 Efecto vasoconstrictor Secreción aumentada de norepinefrina y epinefrina en la zona medular (glándula suprarrenal) Promoviendo la secreción de vasopresina

ALDOSTERONA… Aprox. 50% - 70% se encuentra unida a la albumina; mientras que el 30 al 50% se encuentra libre. Tiene una vida media de 15 a 20 min. La aldosterona sintetasa o P450 11B2, es la enzima clave involucrada en la producción de aldosterona y su expresión esta regulada principalmente por Angiotensina II, la concentración de potasio y la hormona ACTH

Colesterol Pregnenolona Progesterona DOC Corticosterona StAR Gracia. R. et.al. Corteza Suprarrenal, Biosintesis Hormonal. Sociedad Española de Endocrinología. 2014 3β-OHSD 11β-hidroxilasa Colesterol Pregnenolona Progesterona DOC Corticosterona Cadena lat. De escision del colesterol 21-hidroxilasa Aldosterona Sintetasa StAR Aldosterona Actividad Enzimática Proteína Gen Cromosoma StAR 8 P-450- scc Mitocondrial 521 aa CYP-scc 15 3β-OHSD (3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa) Microsomal 372 aa 3β-HSD I y II 1 P-450-c21 (21-hidroxilasa) 494 aa CYP-21B CYP-21A 6 P-450-c11 (11βhidroxilasa/ 18-hidroxilasa/ 18-deshidrogensa CMO I y CMO II 504aa CYP-11B1 CYP-11B2 Adrenodoxina 180 aa 11 Adrenodoxina- reductasa 492 aa Adrenodoxina-reductasa 17

Las funciones clásicas de la aldosterona son: Regular el volumen extracelular Regular la homeostasis de potasio Estos efectos son mediados a través de la unión de la aldosterona al receptor mineralocorticoide, principalmente a nivel renal. Los altos niveles de aldosterona conducen: Mayor reabsorción de Na y H2O en la nefrona distal a nivel renal, influyendo asi en la presion sanguinea.

Sistema Nervioso Simpático Macula Densa Presión Arterial Sistema Nervioso Simpático PA Na tubular Células Yuxtaglomerulares (riñón) Factores Locales (prostaglandinas, oxido nítrico, endotelinas) Activación receptores β-adrenérgicos Renina Angiotensinogeno (hígado) Angiotensina I ECA Angiotensina II (efectos a traves de AT-1) Vasoconstricción y disfunción endotelial Actividad SNC ADH ACTH TSH GH Resistencia Periférica poscarga cardiaca Secreción de aldosterona /CYP11B2) Remodelamiento vascular Circulación

Presión de Perfusión Renal Volumen Circulatorio Presión de Perfusión Renal Excreción Renal de K Retención Renal de Na Células Yuxtaglomerulares Secreción de Aldosterona Angiotensinogeno Angiotensina II Secreción de Renina Balance de K Mácula Densa Beuschlein, Felix. Regulation of aldosterone secretion: from physiology to disease. European Journal of Endocrinology. 2013; 168: 85-93 Williams, G. Aldosterone Biosynthesis, Regulation and Classical Mechanism of Action. Heart Failure Review. 2005; 7: 7-13 Angiotensina I

La sobreproducción de aldosterona puede ser: Idiopática Hiperplasia suprarrenal Adenoma adrenal dando lugar a una secreción de aldosterona inadecuadamente alta, al menos parcialmente autónoma, que no se explica por mal funcionamiento del RAAS y no suprimible por una carga de Na (ALDOSTERONISMO PRIMARIO), o por disfunciones en los RAAS (ALDOSTERONISMO SECUNDARIO)

Causas de Hipertensión Adrenocorticales  RENINA CON  ALDOSTERONA ALDOSTERONISMO PRIMARIO Adenoma productor de aldosterona (APA) 30% Hiperplasia idiopatica bilateral (IHA) 60% Hiperplasia adrenal primaria unilateral 2% Carcinoma adrenocortical productor de aldosterona <1% Hiperaldosteronismo familiar (FH) Tipo 1: Aldosteronismo remediable con glucocorticoides <1% Tipo 2 (APA o IHA) <6% TIPO 3 (mutaciones KCNJ5) <1% Adenoma o carcinoma productor de aldosterona ectopico <0.1%

ALDOSTERONISMO PRIMARIO

Definición

Es un grupo de trastornos en los que la producción de Aldosterona es inapropiadamente alta para el estado de sodio, relativamente autónomo de los principales reguladores de su secreción (angiotensina II, potasio) y no suprimible por la carga de sodio.

El Aldosteronismo Primario también se conoce como Esta producción inapropiada de aldosterona causa hipertensión, daño cardiovascular, retención de sodio, supresión de renina plasmática y aumento de la excreción de potasio. El Aldosteronismo Primario también se conoce como Síndrome de Conn.

Prevalencia

Se describió el Aldosteronismo Primario en el 1% de los pacientes con hipertensión esencial leve a moderada y se habían asumido que la hipokelemia era una condición sine qua non para el diagnóstico. Estudios transversales y prospectivos han reportado en la actualidad de un 5% y posiblemente hasta el 10% de Aldosteronismo Primario en pacientes con hipertensión.

Presentación Clínica

En la 3ra y 6ta década de la vida. Solo una minoría de los pacientes (9 al 37%) presentan hipokalemia: Debilidad muscular, calambres, cefalea, palpitaciones, polidipsia, poliuria o nicturia. Hipertensión típicamente de moderada a severa; y usualmente resistente a tratamiento farmacológico. La hipokalemia esta frecuentemente ausente. Por lo que, la presencia de hipokalemia tiene baja sensibilidad, y la ausencia de hipokalemia tiene un bajo valor predictivo negativo para el diagnostico.

Diagnóstico

Screening… ¿En quienes considerar Aldosteronismo Primario? Hipertensión e hipokalemia Hipertensión Resistente a tratamiento Incidentaloma adrenal con hipertensión Hipertensión a edades tempranas <20 años Hipertensión severa (>160mmHg sistólica o >100mmHg diastólica) Muestra de sangre matutina con el paciente sentado Concentración de ALDOSTERONA plasmática (PAC) Actividad de RENINA plasmática (PRA) o PRC PAC (>15 ng/dL) PRA (<1.0 ng/mL por hora) o PRC (< limite inferior para el ensayo utilizado) Y Radio PAC/PRA >20 ng/dL ó ng/mL por hora INVESTIGAR POR ALDOSTERONISMO PRIMARIO

Pruebas Confirmatorias… Carga Oral de Sodio (Sen 96%; y Esp 93%) Se administran tabletas de NaCl por 3 días con el objetivo de tener niveles de Na 5000mg (equivalente a 218 mEq de Na). Se recolecta orina de 24 hrs, al tercer día de la carga oral de Na. Se miden niveles de Aldosterona, Na y Creatinina. Una aldosterona > 12 mcg/ 24 hrs es sugestivo de secreción autónoma de aldosterona. Infusión de Solución Salina Se administran 2 L de solucion salina 0.9% en un lapso de 4 hrs con el paciente acostado. Al finalizar infusion se mide PAC. PAC, en pacientes normales disminuye <5 ng/dL. Por lo que pacientes con aldosteronismo primario se encuentra PAC >10 ng/dL. Valores entre 5 y 10 ng/dL son indeterminados y pueden observarse en pacientes con IHA.

Pruebas Localización… TAC Adrenal (Sen 78%; y Esp 75%) Si hay presencia de un macroadenoma (>1 cm) hipodenso (HU<10) unilateral con una glándula adrenal contralateral normal en un paciente joven (<35 años) con Aldosteronismo primario es sugestivo que esta sea la causa de APA La IHA de la glándula suprarrenal puede ser normal o pueden mostrar cambios nodulares. Los carcinomas suprarrenales son casi siempre >4cm de diámetro Cateterismo Adrenal (Sen 95%; y Esp 100%) Distingue entre una enfermedad unilateral de una bilateral Las muestras son obtenidas de ambas venas adrenales y de la vena cava inferior para la medición de aldosterona y cortisol. La división de los PACs de la vena suprarrenal derecha e izquierda con sus respectivas concentraciones de cortisol corrige los efectos de dilución. Un radio (PAC/cortisol) >4.0:1 indica un exceso de aldosterona unilateral; Mientras que un radio <3.0:1 sugiere que la secreción es bilateral

SCREENING CONFIRMATORIO LOCALIZACIÓN Sospecha de Aldosteronismo Primario PAC/PARA Concentración de Aldosterona NO Aldosteronismo Primario Aumento Normal SCREENING Test de Na vía oral Test de Sol. Salina 0.9% IV Supresión No Supresión CONFIRMATORIO Adrenales normales Adrenales aumentadas Adrenales con micronodularidad Aldosteronismo Primario Estudio de Imagen Tumor Unilateral >1 cm Muestreo Venoso Adrenal LOCALIZACIÓN Gradiente No gradiente Schirpenbach, C. M, Reincke. Primary aldosteronism: current knowledge and controversie in Conn´s syndrome. Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism. 2006; 3: 220-227 Adenoma Hiperplasia Adrenal Bilateral

Tratamiento

Adrenalectomía unilateral laparoscópica: Adenoma productor de aldosterona (APA) Hiperplasia unilateral Medición de PAC en el día 1 o 2 postoperatorio para confirmar bioquímicamente la resolución de la patología. Los niveles de potasio se deben de monitorizar semanalmente por 4 semanas después de la cirugía.

Hidroclorotiazida 12.5 a 50 mg/d Tratamiento farmacológico: Hiperplasia Adrenal Idiopática (IHA) Pacientes con contraindicación de cirugía Dieta con restricción de Na (<100 mEq por día) Espironolactona de 12.5 a 25 mg/d (dosis max. 400 mg/d) Eplerenona 25 mg BID (dosis max. 100 mg/d) + Hidroclorotiazida 12.5 a 50 mg/d

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