Alcoholes (de importancia clínica)

ETANOL Droga de más abuso en el mundo EUA 18 millones de alcohólicos > 200 mil muertes/año relacionadas al OH 100 billones de dólares de pérdidas anuales en USA (70% ausentismo laboral) 30-40 % de las hospitalizaciones en forma directa o indirecta 10-20 % de las consultas ambulatorias

ETANOL FARMACOCINÉTICA Pequeña molécula hidrosoluble que se absorbe en el tracto GI. En ayunas se alcanzan C max sanguíneas en menos de 30 minutos. Los alimentos retrasan su absorción al ↓ el vaciamiento gástrico. Metabolismo gástrico por la alcohol deshidrogenasa gástrica hasta de un 5-7% en hombres (< en mujeres).

ETANOL FARMACOCINÉTICA Distribución rápida con concentraciones tisulares que se aproximan a las sanguíneas. Vd = 0.5-0.7 L/Kg (aprox. agua corp. total) Para una dosis oral equivalente las mujeres alcanzan concentraciones sanguíneas más altas al tener menos agua corporal. Atraviesa las membranas biológicas libremente. Las concentraciones en el SNC aumentan rápidamente en relación al flujo sang. cerebral.

>75 mg/dl se considera legalmente ebrio. ETANOL METABOLISMO >90% se oxida en el hígado, el resto se excreta por la orina y pulmones. La eliminación pulmonar es pequeña pero constante y se utiliza para la definición legal de manejar bajo efectos del alcohol. (2100/1 relación alveolo/sangre) >75 mg/dl se considera legalmente ebrio. Cinética de eliminación de orden cero. Proceso independiente de la concentración del fármaco.

ETANOL METABOLISMO Un adulto típico puede metabolizar 7-10 gramos de etanol / hora (150-220 mmoles) 10 onzas de cerveza 3 ½ onzas de vino 1 onza de licor destilado Tasa de aclaramiento 20 -25 mg/dl hora en no alcohólicos Hasta 35 mg/dl/hora en alcohólicos

ETANOL VÍAS METABÓLICAS Alcohol deshidrogenasa Principal vía metabólica. Presente en hígado, estómago y cerebro. Producto metabólico: acetaldehído. Subproducto: NADH. Responsable de gran cantidad de trastornos metabólicos. Sistema oxidativo microsómico del etanol (SOME) Contribuye poco a bajas concentraciones. Concentraciones >100 mg/dl saturan la alcohol deshidrogenasa incrementándose el SOME. Produce inducción del metabolismo de otros fármacos.

ETANOL METABOLISMO DEL ACETALDEHÍDO Es oxidado en el hígado por la aldehído deshidrogenasa mitocondrial, a acetato y CO2 y agua. El consumo crónico de alcohol disminuye la velocidad de oxidación. Es inhibida por el disulfirán (reacción tipo antabuse). Razas asiáticas tienen deficiencia genética de esta enzima.

Efectos sobre SNC Tolerancia en bebedores crónicos Dependencia física y psíquica Depresor del SNC Afecta a un gran número de proteínas de membrana que participan en la vías de señalización ( receptores, canales iónicos entre otros) Aumenta la acción GABA, e inhibe la glutamatérgica

SNC y alcohol Cerebro se adapta a sus efectos crónicos y eventualmente funciona relativamente normal (tolerancia) Si se suspende abruptamente provoca una inadaptación con temblor, alucinaciones y convulsiones (dependencia física) Individuos susceptibles desarrollan avidez por su consumo, a pesar de consecuencias sociales, laborales y médicas. (dependencia psicológica)

Etanol Una bebida alcohol equivalente Tomadores 12 onz de cerveza 5 onz de vino 1.5 onz de alcohol destilado al 80% Tomadores Leves 1-13 bebidas al mes moderado 4-14 bebidas por semana Severa > 14 bebidas por semana 10% de los tomadores consumen la mitad del alcohol del mundo

HÍGADO Y ALCOHOL Ingesta de 40-80 gs/día Hepatitis alcohólica Ingesta continua por lo menos por 5 años. Cirrosis hepática Datos clínicos Hipertrofia parotídea Contractura de Dupuytren ASP/ALT >2 (SGOT/GPT) ↑Volumen corpuscular medio Hipertrigliceridemia, hiperuricemia.

ALCOHOL Y CONVULSIONES Abstinencia (alcohol o drogas) Exacerbación de epilepsia Intoxicación aguda (anfetaminas, estimulantes, fenotiacinas) Metabólicas (hipoglicemia, electrolitos) Infecciones (meningitis, encefalitis, absceso cerebral) Traumatismo Accidente cerebrovascular Falta de cumplimiento del tratamiento anticonvulsivante

ALTERACIONES AGUDAS ASOCIADAS AL ALCOHOL Abstinencia y delirium tremens Trastornos ácido-base Cetoacidosis alcohólica Trastornos electrolíticos Hepatitis alcohólica aguda Hiperosmolaridad Hipofosfatemia Hipoglicemia

ALTERACIONES AGUDAS ASOCIADAS AL ALCOHOL Hipomagnesemia Hipotermia Intoxicación aguda Síndrome de Mallory-Weiss Miopatía alcohólica aguda Pancreatitis aguda Trastornos respiratorios Encefalopatía de Wernicke

ETANOL Tratamiento intoxicación aguda ABC Lavado gástrico y carbón activado son de poco valor Naloxona Tiamina Glucosa Manejo de complicaciones agregadas

Metanol (alcohol metílico) Solvente comercial e industrial Componente de removedores de pintura, barnices, lacas, limpiadores y anticongelantes Producto de destilado de madera 4 veces más toxico que el etanol Su toxicidad se debe a dos metabolitos -Formaldehído -acido fórmico

CO2 + H2O Metanol Alcohol deshidrogenasa piruvato Formaldehído Aldehido deshidrogenasa lactato Acido fórmico Folato CO2 + H2O

FARMACOLOGIA Y METABOLISMO Es rápidamente absorbido por el tubo digestivo Niveles sanguíneos máximos a los 30-60 minutos La abs. dérmica y respiratoria producen toxicidad Vida prolongada de 24 a 30 horas / más larga si se ingiere etanol a la vez En adultos, la < dosis letal publicada es de 15cc / metanol al 40% Pero sólo 4cc de metanol / pueden provocar ceguera total

Posee poca toxicidad por si mismo Paciente pediátrico Lactante1,5ml de metanol puro (0,15 ml/kg) Produce niveles tóxicos en sangre de 20 mg/dl, Requieren Tx rápido Posee poca toxicidad por si mismo < Embriaguez que Etanol < Depresión del SNC Sus metabolitos son extremadamente tóxicos Eliminación Renal y pulmonar ( < cantidad ) Hígado (90%)

FISIOPATOLOGÍA Intox. grave / dos complicaciones import. La neuropatía óptica La necrosis del putamen y otras áreas La morbilidad a largo plazo Empeoramiento visual / ceguera Disfunción motora parkinsoniana Hipocinesia Rigidez El ácido fórmico gran afinidad por el hierro Inhibe la citrocromo oxidasa mitocondrial Deteniendo la respiración celular

FISIOPATOLOGÍA La hipotensión o las convulsiones Acumulación de lactato Aumento en acidosis metabólica inducida por el ac. formico Los principales sitios de la lesión ocular El nervio óptico retrolaminar La retina fotorreceptores Las células de Müller

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Debe sospecharse una intoxicación Alteración del estado mental Alteraciones visuales Acidosis metabólica Ocupación de alto riesgo de exposición Hay un significativo retraso entre la ingestión y los síntomas visuales o metabólicas (12-24hrs), excepto: Consumo de grandes cantidades

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Alteraciones visuales ( 50%) Visión borrosa, nebulosa, empañada Manchas amarillas Fotofobia Escotoma central denso (efecto agudo mas frc) Perdida completa de la percepción de la luz Pérdida total de visión

EXPLORACION FISICA Hiperemia del disco óptico (18-48hrs) Edema peripapilar Raramente se afecta la mácula Peor pronóstico Pupilas lentamente reactivas o fijas y dilatadas Palidez / Excavación indicativas de atrofia óptica (hallazgo tardío)

Ayudas diagnósticas Ácido Fórmico Ácido láctico Etanol Litio Bromuro acidosis metabólica grave de causa no clara (12-24hrs) Brecha Aniónica elevada Ácido Fórmico Ácido láctico Puede variar con la ingestión conjunta de Etanol Litio Bromuro Brecha Osmolar elevada (nl <10mOsm/k) Rabdomiolisis Pancreatitis Alteraciones metabólicas Hipomagnecemia Hipokalemia Hipofosfatemia.

CONSIDERACIONES DIFERENCIALES Causas Brecha Doble (BO-BA): Etilenglicol Metanol Propilenglicol Cetoacidosis Diabética y Alcohólica IRC Aumentan la BO Alcohol Isopropílico Manitol Glicerol Etil éter

ETILENGLICOL Líquido Viscoso Incoloro Ligeramente dulce Baja el punto de congelación del agua Otras fuentes Líquido de Frenos Hidráulicos Disolventes Pinturas Lacas Cosméticos

FARMACOLOGÍA Y METABOLISMO Absorción rápida Distribución Uniforme semejante al H2O Niveles plasmáticos pico de 1 - 4 hrs No es volátil a Temp. ambiente Vida media 3 - 8.6 hrs Dosis tóxica al 100% entre 0.2 ml/k y 1.4 ml/k Excreción Riñón (27%) sin cambios Hígado (33%) enzimas oxidativas

FISIOPATOLOGÍA Su forma pura es poco tóxica Sus metabolitos muy tóxicos Toxicidad renal / SNC Cristales de Oxalato de Calcio Acción Citotóxica directa Glicolato Mionecrosis del músculo esquelético / miocárdico Rabdomiolisis Dilatación Cardíaca Hígado Graso Edema Cerebral Miningoencefalitis química Hemorragias retina / cerebro / pared vascular

Etilenglicol Glicoaldehído Acido glicolico Acido glioxílico Glicina riñones Alcohol deshidrogenasa piruvato Glicoaldehído Aldehido deshidrogenasa lactato Acido glicolico piridoxina tiamina Acido glioxílico Glicina a-hidroxi b-cetoadipato Acido oxálico

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Se divide en 4 etapas Etapa Neurológica Aguda Etapa Cardiopulmonar Etapa Renal Etapa de Secuelas Neurológicas Tardías

ETAPA NEUROLÓGICA AGUDA De 30 min a 12 hrs Depresión del SNC Nistagmo Ataxia Nauceas y Vómitos Con menor frecuencia en esta etapa Alucinaciones Convulsiones Trastornos Visuales Disminuye reflejo pupilar / Agudeza visual Papiledema Pérdida / Discriminación de Colores

ETAPA CARDIOPULMORAR De 12 a 24 hrs Hipertensión y Taquicardia Taquipnéa Edema pulmorar cardiogénico o no cardiogénico, shock Depresión miocárdica Hipocalcemia (30%) Miositis: Dolor muscular / Aumento CPK

ETAPA RENAL De 24 a 72 hrs Dolor en flanco / ángulo costofrénico Cristaluria de Oxalato de Calcio (50%) Hematuria Proteinuria Oliguria / Anuria Puede ser necesaria la Hemodiálisis prolongada

ETAPA DE SECUELAS NEUROLÓGICAS TARDÍAS De 6 a 12 días Se manifiesta como una Neuropatía Craneal Se asocia con Falla Renal Sordera / Diplegia facial Disartria / Disfagia Desviación de la lengua Oftalmoplegia interna Déficit cognitivos y motores tardíos Corea / Coma

ETAPA DE SECUELAS NEUROLÓGICAS TARDÍAS “Oxalosis Facial y Auditiva” Depósito de Cristales de Oxalato de calcio en porción Subarac de los pares VII y VIII La mayoría de ptes cursan con déficit neurológico de por vida La hemodiálisis ha permitido una mejor sobrevida en ptes graves

Ayudas diagnósticas Cristaluria (-50%) Brecha Aniónica y Osmolar Anuria Disminución de la Densidad Proteinuria Hematuria microscópica Piuria / Cilindros

TRATAMIENTO Tx debe iniciarse ante la sospecha diagnóstica Lavado gástrico (30 – 60 min) ?? Carbón activado (no es útil) Diuresis forzada (no es útil) Tres objetivos del Tratamiento Corrección de Acidosis Metabólica con Bicarbonato Bloqueo del Alcohol Deshidrogenasa (-) Metabolismo del Metanol (-) Metabolismo Etilenglicol a Metabolitos Tóxicos Eliminación del Alcohol Primario y de sus metabolitos por hemodiálisis

TRATAMIENTO Bicarbonato de Sodio Etanol 1-2 mEq/K en bolos hasta ph séico de 7.45 a 7.5 Luego, infusión de 150 mEq + 1 L dextrosa al 5% Hipocalcemia puede empeorar con el Bicarbonato en ptes con intoxicación por Etilenglicol Etanol Previene la producción de metabolitos ácidos y tóxicos del Metanol y del Etilenglicol Compite con los alcoholes tóxicos por la enzima ADH Utilizar si los niveles de Metanol o Etilenglicol son mayores de 20 mg/dl Mantener niveles de Etanol en sangre de 100-150 mg/dl La afinidad de la ADH por Etanol es 10-20 veces mayor que por el Metanol 100 veces mayor que por Etilenglicol Puede administrarse IV o VO

TRATAMIENTO Fomepizol Hemodiálisis Sigue siendo la parte esencial del tratamiento Corrige la Acidosis y la Uremia Ayuda a la reposición de líquido Estabilización Cardiovascular Elimina metabolitos tóxicos Disminuye la vida media del Metanol y Etilenglicol a 2.5 - 3.5 hrs La diálisis peritoneal y la hemoperfusión son menos eficaces

TRATAMIENTO Tiamina y Piridoxina Calcio Magnesio Ácido Folínico Aumenta el metabolismo del formato Dosis 50 mg / 4hrs Tiamina y Piridoxina Uso en humanos en Hiperoxaluria primaria Dosis: Tiamina 100 mg/6hrs Piridoxina 100 mg/6hrs por 2 días Calcio En presencia de Hipocalcemia Sintomática Magnesio En ptes con deficiencia Es cofactor con la Tiamina para la Detoxificación del Ácido Glicólico

Dosis terapéuticas estándar de etanol basadas en la media de los valores farmacocinéticos Cantidad de etanol Volumen Volumen absoluto (sol.al 43% v.o.) (sol.al10% i.v.) Dosis de carga 600mg/Kg. 1,8ml/Kg./h 7,6ml/Kg. Dosis de mantenimiento estándar (no bebedor) 66mg/Kg./h 0,2ml/Kg./h 8,83ml/Kg./h Dosis de mantenimiento estándar (bebedor crónico) 154mg/Kg./h 0,46ml/Kg./h 1,96ml/Kg./h 169mg/Kg./h 0,5ml/Kg./h 2,13ml/Kg./h 257mg/Kg./h 0,77ml/Kg./h 3,26ml/Kg./h

ALCOHOL ISOPROPÍLICO Líquido claro / Incoloro Ligero sabor amargo Es el segundo alcohol más ingerido tras el etanol Alcoholes de limpieza (70-91%) Isopropanol o Etanol Se presentan teñidos de verde o azul Otras fuentes Productos -cabello Quitaesmalte de uñas Desinfectantes Anticongelantes

ALCOHOL ISOPROPÍLICO (ISOPROPANOL) Inhalación / Absorción transdérmica La Acetona / principal metabolito Causan una depresión del SNC el doble que la del etanol No producen toxicidad Renal, Cardiaca, Ocular o metabólica como el Etilenglicol o el Metanol Los casos mortales son raros

FARMACOLOGÍA Y METABOLISMO Absorción es rápida (30min) Completa (80%) 30min Excreción Riñones 20% sin metabolizar Hígado 80% a Acetona /ADH La Acetona / Riñones y Pulmón ( ) Alcanzan niveles máximos en 30 min-3 hrs Vida media Isopropanol: 3 a 7hrs Acetona: 22hrs disminuye eliminación junto al Etanol La dosis letal en adultos /150 a 240 ml (2 a 4 ml/kg)

isopropanol Alcohol deshidrogenasa Acetona Riñones + pulmón

FISIOPATOLOGÍA El isopropanol y Acetona son depresores del SNC Puede conducir a coma prolong / lenta eliminación Causa hipotensión por Vasodilatación periférica Depresión directa del miocardio Desepitelización corneal La acetona no se transforma en Acetoacetato o en Betahidroxibutirato Hallazgo de cetosis sin acidosis es un dato característico de la ingestión por isopropílico

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Predominan las alteraciones digestivas y del SNC Aliento cetónico y no etílico con embriaguez aparente Cefaleas y vértigo Incoordinación neuromuscular Confusión y nistagmo Coma profundo Depresión o fallo respiratorio Hiporreflexia Dolor abdominal, náuseas y vómitos Taquicardia sinusal es frecuente, La hipotermia es frecuente Mioglobulinuria Necrosis tubular aguda Insuficiencia hepática Anemia hemolítica

Ayudas diagnósticas Provoca Cetosis sin Acidosis La acetona no tiene carga / no eleva la BA El isopropanol y la acetona elevan la BO CPK / mioglobulinuria y rabdomiolisis Una Brecha osmolal con acidosis obliga a buscar otros alcoholes tóxicos «Seudo fracaso renal» (interferencia con la determinación colorimetrica de la creatinina) UN normal

TRATAMIENTO Lavado gástrico / No indicado Carbón Activado / No indicado Etanol no se indica Infusión de Líquido Vasopresores Hemodiálisis Calentamiento Tiamina Control de la hipoglicemia

CONCEPTOS FUNDAMENTALES Las dosis pequeñas de Metanol y Etilenglicol pueden producir intoxicación Es característico un tiempo de latencia antes de presentación de los sx con etilenglicol y Metanol, especialmente si se ha ingerido Etanol a la vez Una acidosis de hiato doble debe sugerir intoxicación por Metanol o Etilenglicol

CONCEPTOS FUNDAMENTALES La presencia de un hiato osmolal sin acidosis es característica de la ingestión de isopropanol. Puede aparecer un coma prolongado y la hipotensión implica un peor pronóstico La exposición a alcoholes tóxicos no debe ser descartada si aparece un hiato osmolal «normal» Como el tratamiento temprano mejora el pronóstico, se debe comenzar rápidamente en base a la sospecha clínica de exposición a etilenglicol o metanol