GLOMERULONEFRITIS (SINDROME NEFRITICO -NEFRITIS) HOSPITAL Dr. RAFAEL ÁNGEL CALDERÓN G. SERVICIO DE NEFROLOGÍA GLOMERULONEFRITIS (SINDROME NEFRITICO -NEFRITIS) Dr. Sergio Herra Sánchez

GLOMERULONEFRITIS Síndrome Nefrítico: Entidad de origen inflamatorio. TRIADA CLASICA: Edema, Hematuria, Hipertensión Arterial.

Glomérulo Red capilar modificada que se encarga de entregar ultrafiltrado del plasma al espacio de Bowman. 1,6 millones (0,5 a 2,4 millones). 120 a 180 L de ultrafiltrado diario. TFG depende de: Flujo glomerular Presión de ultrafiltrado Área y composición de barrera de filtración

Barrera glomerular Células Epiteliales MBG Células endoteliales

Funciones del glómerulo Regular tono de arteriola aferente. Regular tono de arteriola eferente. Función antitrombótica y antiadhesiva plaquetario y leucocitario. Regular la superficie de filtración por contractilidad de células mesangiales. Prevenir filtración de proteínas y células sanguíneas.

Nomenclatura Glomerulonefritis vrs Glomerulopatía – Datos de inflamación: Infiltración leucocitaria, depósitos de anticuerpos y activación de complemento. Causas – Primaria o idiopática vrs secundaria o sistémica. Evolución Agudo Subagudo o Rápidamente progresivo Crónico Grado de lesión Focal – < 50% Difusa – > 50%

Nomenclatura Proliferativa – Aumento en el # de células glomerulares. Intracapilar o endocapilar – Células endoteliales o mesangiales. Extracapilar – Células dentro del espacio de Bowman. Semilunas – Depósito celular en el espacio de Bowman por células parietales y macrófagos. Membranosa – Aumento de la MBG por depósitos inmunes. Esclerosis – Aumento del material no-fibrilar en la matriz. Fibrosis – Depósito de colágeno tipo I o III como consecuencia de cicatrización posterior a inflamación.

Entidades clínico patológicas Glomerulopatías inflamatorias GN focal proliferativa = GN mesangio proliferativa GN difusa proliferativa GN en semilunas o GNRP Síndrome nefrítico Proteinuria subnefrótica Glomerulopatías con afección de barrera Glomerulopatía membranosa Enf. Cambios mínimos Glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Síndrome nefrótico GN membrano proliferativa

Determinantes de lesión glomerular Naturaleza del daño primario y los sistemas mediadores secundarios. Sitio de la lesión glomerular. Velocidad de inicio, intensidad y extensión de la enfermedad.

Generalidades Inflamación intraglomerular y proliferación celular asociado a hematuria. Hematuria se caracteriza por la presencia de glóbulos rojos dismórficos o cilindros hemáticos* en orina. Proteinuria (500mg-3g/d). Se puede presentar como diversos síndromes clínicos.

Velocidad de inicio, intensidad y extensión del daño La velocidad de la deposición de los complejos inmunes determina una mayor activación de la cascada inflamatoria y condiciona IRA: Activación del complemento Reclutamiento leucocitario Liberación de enzimas lisosómicas Liberación de radicales libres Alteración del tono vascular y la permeabilidad.

Mecanismos de inflamación glomerular Involucradas tanto la inmunidad humoral como la celular. Se han identificado 2 mecanismos de daño glomerular mediado por anticuerpos: Anticuerpos se pueden unir a un componente estructural del glomérulo (Auto antígeno Goodpasture). Complejos antígeno-anticuerpo circulantes se depositan en el glomérulo.

Mecanismos de inflamación glomerular Alteraciones hemodinámicas llevan a hiperfiltración, hipertensión intraglomerular y disfunción endotelial. Daño glomerular.

DIAGNÓSTICO Historia clínica Examen físico Análisis sedimento urinario Hematuria Crenocitos (30%). Eritrocitos dismórficos. Cilindros eritrocitarios. Proteinuria Menor 3.5g/d.

Síndrome Nefrítico o glomerulonefritis 1.- Síndrome Nefrítico Agudo:comienzo brusco en persona previamente sana, potencialmente reversible. 2.- Síndrome nefrítico rápidamente progresivo: comienzo parecido al agudo, a veces más insidioso, tendencia al deterioro de la función renal en pocas semanas o meses y se acompaña de oligoanuria.

Síndrome Nefrítico o Glomerulonefritis 3.- Síndrome nefrítico crónico: comienzo insidioso, con deterioro lento pero progresivo de la función renal, con presencia de grados variables de hematuria y proteinuria, con frecuencia se acompaña de hipertensión arterial.

Hematuria Asintomática Histológicamente se asocia a uno de 2 patrones de inflamación proliferativa: Glomerulonefritis proliferativa focal < 50 % glomérulos afectados Proliferación mesangial, endotelial y epitelial Glomerulonefritis mesangioproliferativa > 50% de glomérulos afectados Predomina proliferación mesangial

Glomerulonefritis rápidamente progresiva. (GNRP). Concepto: los paciente con GNRP tienen datos de enfermedad renal (proteinuria, hematuria y cilindros de eritrocitos), acompañados de pérdida rápida de la función renal en el transcurso de días o semanas. Sin tratamiento a menudo origina insuficiencia renal. El dato anatomopatológico característico es la presencia de semilunas en la biopsia renal.

Pasos diagnósticos, manejo y pronósticos Reconocer el síndrome clínico. Definir el patrón morfológico subyacente de lesión glomerular. Definir el causante de la lesión ya sea como proceso limitado a nivel renal o sistémico.

Lesión hemodinámica Incremento de la presión intraglomerular por cambios sistémicos o locales (↑phcg). HTA Soprepaso de mecanismos de compensación. Alteración morfológica y funcional glomerular. Necrosis fibrinoide de arteriolas aferentes y del glomérulo. Microangiopatía trombótica. Vasoconstricción arteriolar sostenida. Atrofia y esclerosis glomerular y tubulo-intersticial. Proliferación miointimal. Liberación de sustancias vasoactivas: Ang. II, EGF, PDGF, CTGF, TGF-, Ca++

Hipertensión glomerular Respuesta adaptativa para incrementar el trabajo sobre las nefronas funcionales residuales posterior a la pérdida significativa de nefronas por cualquier causa. Producción de matriz mesangial y glomeruloesclerosis. Precede a la hipertensión sistémica en muchas glomerulopatías.

Abordaje diagnóstico Proteinuria 24 hrs. US renal. C3, C4, CH50. Anti – DNA. ANCA´s. Crioglogulinas.

Abordaje diagnóstico Serologías hepatitis B y C Hemocultivos Anticuerpos antimembrana basal ASO Biopsia renal Establecer el diagnóstico y grado de inflamación/fibrosis (Diagnóstico, pronóstico y tratamiento).

PATOGÉNESIS N Engl J Med 1998; 339:13

CARACTERISTICAS Los tres cuadros clínicos principales son: Glomerulonefritis Postestreptocócica (GNPE). Nefropatia por Ig A (Enf. De Berger). Nefritis túbulo intersticial.

Patogenia de la Glomerulonefritis postinfecciosa. Es una enfermedad glomerular mediada por complejos inmunitarios, aunque aún no se define la naturaleza precisa del complejo antígeno-anticuerpo.

Glomerulonefritis posinfecciosa Infecciones frecuentes que se relacionan con esta glomerulonefritis: 1.- Faringitis aguda. 2.- Otras infecciones altas de las vías respiratorias. 3.- Piodermitis. 4.- Infecciones de las derivaciones ventriculoatriales o ventriculoperitoneales. 5.- Endocarditis bacteriana aguda y subaguda.

GLOMERULONEFRITIS GNPE: Ocurre 15 días en promedio después de FAA, y 21 días posterior a piodermitis. Usualmente evoluciona bien, 10% pueden evolucionar hacia la cronicidad.

Glomérulo Nefritis postinfecciosa Cepas nefritógenas específicas del estreptococo beta-hemolítico del grupo A, son los microorganismos que se relacionan más a menudo con GNDA. Otros agentes infecciosos: diversas bacterias o virus; staphylococcus aureus a menudo se observa en caso de infecciones de derivaciones Staphylococcus epidermidis y otros estreptococos se relacionan con endocarditis bacteriana subaguda.

Glomerulonefritis postestreptocóccica Glomerulonefritis postinfecciosa > incidencia en niños 2-10 años < 10% son mayores de 40 años Se ha asociado a ciertas cepas nefrogénicas de estreptococos Posterior a infecciones de piel e IVRS

Glomerulonefritis postestreptocóccica Depósitos de complejos inmunes, IgG y C3 a nivel glomerular Durante la fase temprana de la infección, antígenos estreptocóccicos son implantados a nivel glomerular 10-14 días después se produce la respuesta inmune con liberación de Anticuerpos.

Glomerulonefritis postestreptocóccica Reversible en > de pacientes Hematuria y edema 7- 12 semanas luego del proceso infeccioso Resolución rápida ↓ C3 en etapas tempranas y retorna a nivel basal luego 8 semanas ↓ C3 persistente debe alertar la posibilidad de LES o glomerulonefritis membranoproliferativa

Glomerulonefritis postestreptococcica ASO evidencia infección reciente Buen pronóstico 5-20% pacientes avanzan a falla renal crónica Tratamiento es de soporte con diuréticos y antihipertensivos.

Glomerulonefritis postinfecciosa Virus huérfanos humanos citopáticos entéricos (ECHO). VIH. Adenovirus y virus de la influenza A. También se ha informado glomerulonefritis aguda después de fiebre manchada de las Montañas Rocosas, fiebre por arañazo de gato, triquinosis y toxoplasmosis.

GLOMERULONEFRITIS POR IgA Nefropatia por Ig A o Enf. De Berger: Descrita en el Hosp. Necker en Paris en 1968, requiere inmunoflurescencia para su diagnostico. Se creía que evolucionaba en forma benigna. Ocurre simultáneamente a una Infección de vías respiratorias superiores. No hay tratamiento conocido.

Nefropatía por IgA Ocurre en todos los grupos de edad con incidencia máxima durante el segundo y tercer decenios de la vida. Hay predominio en varones de al menos 2:1. Es rara en afroestadounidenses.

Nefropatía por IgA Glomerulonefritis mesangioproliferativa Causa común de hematuria asintomática Demostración por inmunoflurescencia de depósitos de IgA, en asociación con proliferación mesangial Pico de incidencia en la segunda y tercera década Predomina en hombres (2:1)

Causa de nefropatia por IgA. Se desconoce la causa subyacente de las anormalidades; sin embargo, la relación frecuente entre hematuria macroscópica e infecciones de las vías respiratorias o del tubo digestivo sugiere que la producción anormal de IgA puede desencadenarse por exposición de la mucosa a antígenos ambientales.

Frecuencia de la nefropatía por IgA Difícil estimar la prevalencia exacta, porque es probable que la > parte de los casos sea subclínica. Sin embargo, ahora se reconoce como la forma más frecuente de nefropatía primaria en el mundo. Hay tasas altas en la costa oeste del Pacífico y relativamente bajas en EEUU y Europa septentrional (Norte).

¿ Variación geográfica de la prevalencia de la nefropatía por IgA ?. Pueden reflejar diferencias de las tendencias genéticas a la aparición del trastorno. También es posible que las variaciones geográficas de la prevalencia reflejen las prácticas de las pruebas de detección locales o las indicaciones de biopsia renal.

Pronóstico de la nefropatía por IgA Puede aparecer nefropatía en etapa terminal en 20-40% de los pacientes en 5 a 25 años después del diagnóstico. Los factores de riesgo para progresión incluyen: edad avanzada, sexo masculino, HTA, proteinuria masiva persistente, alteraciones de la función renal en el diagnóstico, presencia de glomeruloesclerosis o fibrosis intersticial en la Biopsia renal.

Nefropatía por IgA Alteración en la producción o estructura de IgA. IgA es glicosilada en forma aberrante → escapa del SRE → se deposita en el glomérulo. Exposición a un antígeno exógeno. Concentraciones plasmática de IgA aumentadas en 50% pacientes.

Nefropatía por IgA Clínica Hematuria macroscópica con antecedente de IVRS o gastroenteritis reciente o concomitante + proteinuria mínima (60%). Hematuria microscópica persistente asociada a proteinuria (30%). Resto de pacientes se presentaran con glomerulonefritis aguda o síndrome nefrótico. 20-40% de los pacientes desarrollaran IRC, luego de 5-25 años del diagnóstico.

Nefropatía por IgA El tratamiento esteroidal solo o en combinación con azatioprina pareciera ser efectivo para mejorar la Nefropatía por Ig A, reduciendo la proteinuria y estabilizando la función renal, aun en presencia de datos de cronicidad El tratamiento prolongado puede ser necesario para lograr mejoría. Estudios posteriores son necesarios para confirmar los hallazgos, en un número mayor de pacientes para lograr confirmar los resultados y establecer el tratamiento de elección para la Nefropatía por IgA. Clin Exp Nephrol (2011) 15:373–380

Nefropatía por IgA Sexo masculino, edad avanzada, hipertensión, proteinuria persistente, deterioro de función renal al momento del diagnóstico, ausencia de hematuria macroscópica y fibrosis en la biopsia renal son factores de mal pronóstico. Glucocorticoides +/- agentes citotóxicos → ↓ proteinuria. Ácidos grasos σ-3. IECA ↓ progresión a IRC. Otros.

N Engl J Med 1998; 339:13

N Engl J Med 1998; 339:13

Glomerulonefritis Rápidamente Progresiva Signos de glomerulonefritis asociado a deterioro rápido de la función renal que puede llevar a falla renal en días a semanas. 2-4 % de todos los pacientes con GN aguda. Hallazgo patológico característico es la presencia de semilunas rodeando la mayoría de los glomérulos. Proliferación de células epiteliales y macrófagos en el espacio de Bowman.

Glomerulonefritis Rápidamente Progresiva Puede ocurrir como trastorno primario o en el contexto de una enfermedad sistémica. Se clasifica según la presencia o ausencia de depósitos inmunes. Se observan depósitos inmunes en el 50% de los pacientes. En el resto no se observan depósitos (enfermedad “pauci inmune”). Asociación entre anticuerpos antineutrófilos y glomerulonefritis pauci inmune.

Glomerulonefritis Rápidamente Progresiva Inicio insidioso con síntomas inespecíficos. Hematuria y proteinuria moderada. Descartar enfermedad sistémica (vasculitis, Goodpasture, LES). Ac´s antimembrana basal, ANCA´s, FAN. Tratamiento temprano y agresivo. Glucocorticoides + ciclofosfamida. Plasmaféresis para remover autoanticuerpos ?. Sobrevida es buena, sin embargo, 60% van a requerir diálisis.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS GLOMERULONEFRITIS RÁPIDEMENTE PROGRESIVA Signos y síntomas de Glomerulonefritis. Deterioro rápido de la función renal Patrón histopatológico Formación semilunas glomerulares Goodpasture Wegener Churg-Strauss N Engl J Med 1998; 339:13

N Engl J Med 1998; 339:13

Glomerulonefritis membranoproliferativa Se puede manifestar como síndrome nefrótico (50%), glomerulonefritis aguda (35%) y hallazgos inespecíficos en pacientes asintomáticos. Puede aparecer en el contexto de múltiples enfermedades (lipodistrofia, drepanocitosis, crioglobulinemia, hepatitis B y C) Edad > 50 años, hipertensión y presencia de semilunas →  riesgo de falla renal crónica

Glomeruloesclerosis focal-segmentaria Pérdida de >50% nefronas lleva a: Vasodilatación compensatoria de las AA Aumento de la presión glomerular Aumento de la tasa de filtración Liberación de Áng. II, PDGF, CTGF, TGF- Consecuencias: Acúmulo de matriz extracelular. Alteración de función epitelial y mesangial. Incremento del flujo de macromoléculas a través de la membrana glomerular. Microtrombosis intracapilar. Reclutamiento de macrófagos.

N Engl J Med 1998; 339:13

TRATAMIENTO OBJETIVOS Retrasar progresión de la glomerulonefritis Retrasar necesidad de terapia de reemplazo renal Lancet 2005; 365: 1797–806

TRATAMIENTO ESTRATEGIAS PARA RETRASAR PROGRESIÓN Seguimiento cercano Control presión arterial Bloqueo SRAA Restricción proteica? Control dislipidemia Lancet 2005; 365: 1797–806

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESORES No uniformemente efectivos Efectos adversos severos Indicaciones Deterioro progresivo función renal Proteinuria masiva Hipertensión Presencia de fibrosis Lancet 2005; 365: 1797–806

TRATAMIENTO Plasmaféresis ?. Terapia de reemplazo renal. Lancet 2005; 365: 1797–806

Glomerulonefritis Crónica Deterioro progresivo de la función renal en pacientes con inflamación glomerular, hematuria e hipertensión Nefritis lúpica 35% van a progresar a falla renal crónica

Vías finales de lesión glomerular Glomeruloesclerosis focal segmentaria. Fibrosis túbulo-intersticial.