Dra. Ana Alfaro Arrieta Medicina Nuclear HCG CANCER DE TIROIDES Dra. Ana Alfaro Arrieta Medicina Nuclear HCG

Cáncer de tiroides Epidemiología Tumor maligno más frecuente en Endocrinología 1.6% de todos los cánceres American Cancer Society en 2011: 48020 nuevos casos (36.550 ♀, 11.470 ♂) 1740 muertes 2/3 diagnosticados entre los 20 y 55 años

Factores de riesgo Es más frecuente en la mujer Un nódulo tiroideo en un hombre tiene el triple de riesgo de ser un carcinoma Exposición a radiaciones ionizantes Asociación con otras neoplasias Historia familiar de carcinoma tiroideo

Incidencia de cancer tiroideo y mortalidad Incidencia de cancer tiroideo y mortalidad. Datos de SEER desde 1973-2005 http://seer.cancer.gov/data

Tipos de cáncer de tiroides Carcinoma papilar: 70% Carcinoma folicular: 20% Carcinoma anaplásico: 5% Carcinoma medular: 5%

Carcinoma papilar Carcinoma papilar: es el más frecuente, 70% 3♀:1♂ 15-35 años Crecen lentamente Diseminación generalmente linfática (40% al dx) 60% multicéntricos

Carcinoma folicular 20% casos Más frecuente en mujeres Más habitual en la edad madura Crecimiento lento Diseminación hematógena. Sitios de metástasis más comunes: hueso y pulmones

Carcinoma Diferenciado de Tiroides SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD 5 AÑOS = 93% 10 AÑOS= 88% SUPERVIVENCIA GLOBAL 5 AÑOS = 98% 10 AÑOS = 96%

CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD SEGÚN TAMAÑO TUMORAL

CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD SEGÚN SEXO

CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD SEGÚN HISTOLOGIA

4-6 semanas Dieta libre yodo sin LT-4 MANEJO DEL CDT Nódulo PAAF + o sospechosa Cirugía Dosis Ablativa 4-6 semanas Dieta libre yodo sin LT-4 I131 100-200 mCi 6-12 meses Tto. inhibitorio BCT 7-8 días Eco -BCT - TG - Evaluar Tto BCT + TG +

Manejo del CDT Etapa diagnóstica: Etapa terapéutica inicial Clínica, BAAF, Imágenes, Laboratorio Etapa terapéutica inicial Cirugía Yodo radiactivo Seguimiento a largo plazo Tiroglobulina US Rastreo corporal total

Carcinoma diferenciado de tiroides Etapa diagnóstica

CANCER DE TIROIDES Métodos Diagnósticos: US

CRITERIOS ECOGRAFICOS Malignos Benignos Microcalcificaciones 59% 14% Margen lobulado 55% 26% Hipoecogenicidad 26% 6% Mas alto que ancho 33% 8% Kim Ey. AJR 2002;178:687-691

US preoperatorio Evaluacion de niveles ganglionares centrales y laterales. BAAF guiada con eco para confirmar MTS ganglionares

Criterios US metástasis ganglionar Tamaño: >1 cm de diámetro Microcalcificaciones Pérdida de hilio Heterogeneidad ecográfica Necrosis quística Márgenes irregulares

Gammagrafía tiroidea

Nódulo frío

Nódulo frío

Gammagrafía tiroidea

BAAF Nivel de certeza: 95% Falsos positivos: 1 – 2 % Falsos negativos: 5%

Cáncer diferenciado de tiroides cirugía

Objetivos de la cirugía CDT: Remover tumor primario, su extensión extratiroidea y los ganglios comprometidos. Minimizar la morbilidad relacionada con la enfermedad y el tratamiento. Permitir una buena estadificación de la enfermedad Facilitar el seguimiento a largo plazo y tratamiento con radioyodo cuando esté indicado. Disminuir el riesgo de recurrencia y diseminación metastásica.

Cuadro clínico Puede presentarse como nódulo único o en el contexto de un BMN Tamaño Dureza Fijación Adenopatías Parálisis recurrencial

CANCER DE TIROIDES CUADRO CLÍNICO

CANCER DE TIROIDES

Tiroidectomía TOTAL Multicentricidad 30 A 70% Transformación anaplásica Facilita la ablación con 131I Facilita el seguimiento con Tiroglobulina Alta tasa de complicaciones en reoperaciones Mínima tasa de complicaciones con cirujanos entrenados. ¡HIPOPARATIROIDISMO!

COMPLICACIONES DE LA TIROIDECTOMIA Infecciones 0 -1% Edema Hematoma 0.5-2% Lesión del laríngeo superior 0.5-10% Lesión del nervio recurrente 0-5% Hipoparatiroidismo Transitorio 6 - 46% Permanente 0.4-10% Crisis tirotóxica

HIPOPARATIROIDISMO CLINICA Parestesias en manos, pies y peribucales (16 a 24 hs. PO) Calambres, Tetania Signo de Chvostek: Reacción anormal a la estimulación del nervio facial cuando es atrapado en el ángulo de la mandíbula (por ejemplo el músculo masétero), los músculos faciales del mismo lado del rostro se contraerán momentáneamente Trusseau espasmo visible y doloroso del carpo al aumentar la presión del manguito de tensión arterial por encima de las cifras sistólicas durante 3 minutos

HIPOPARATIROIDISMO POSTOPERATORIO FACTORES DE RIESGO Extensión de la resección (tiroidectomía total) Disección ganglionar del grupo VI Tiroidectomía por hipertiroidismo Ligadura proximal de arteria tiroidea inferior Número de paratiroides identificadas y preservadas Tiroiditis Reoperación Experiencia del equipo quirúrgico

FACTORES PRONÓSTICOS EN CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES MACIS Edad Metástasis Resección completa Invasión Tamaño del tumor Otros: Tipo histológico, extensión extracapsular.

Clasificación TNM Menores de 45 años Estadío I: cualquier T, cualquier N, M0 Estadío II: cualquier T, cualquier N, M1

Clasificación TNM Mayores de 45 años Estadío I: T1 N0 M0 Estadío II: T2 N0 M0 Estadío III: T3 N1 M0 Estadío IV: T4 N1 M1

MANEJO DE LOS GANGLIOS 20 a 50% de MTS ganglionar Ecografía cervical preoperatoria Biopsia ganglionar nivel IV Si es positivo: vaciamiento cervical modificado (nivel II, III y IV) Compartimento Central (Nivel VI) Vaciamiento electivo, vs. Exploración, eventual bx y vaciamiento terapéutico

Reintervención quirúrgica Diagnóstico de malignidad en biopsia diferida Tumor persistente o recidivante Resección recurrencias, vaciamiento ganglionar Oportunidad: Inmediata o Mediata Estudios preoperatorios Laringoscopía Calcemia Revisar protocolo operatorio Acceso lateral ?

Cáncer diferenciado de tiroides Ablación con 131I

131I posterior a la cirugía Partimos de la base de que trataremos con iodo radiactivo a un paciente con diagnóstico de cáncer diferenciado de tiroides, operado por un cirujano de cuello, mediante cirugía completa, y que tiene su endocrinólogo de confianza con experiencia en este tipo de tumor.

131I posterior a la cirugía La relación con sus médicos debe ser óptima y el especialista debe suministrar toda la información y contestar las preguntas. La relación con el especialista en medicina nuclear debe incluir una charla previa con paciente y algún familiar para recibir las explicaciones por parte del responsable de la dosis de iodo radiactivo

¿Qué es el 131I? Sustancia radiactiva que se ingiere VO, es similar y sigue el mismo camino que el iodo de los alimentos (iodo estable), acumulándose una parte en la glándula tiroides y eliminándose mas del 95% por orina, el 5% por saliva y por transpiración. En dosis terapéuticas actúa destruyendo el tejido tiroideo.

131I posterior a la cirugía ¿Para que se da la dosis terapéutica si el cirujano ya sacó la glándula tiroides? El mejor cirujano siempre deja en el cuello, voluntaria o involuntariamente miligramos o fracciones de miligramo de tiroides para evitar dañar.

El Iodo 131 decae a Xenón 131 por emisión Beta El Iodo 131 decae a Xenón 131 por emisión Beta. La emisión beta es la que es útil con propósitos terapéuticos. Su energía es de 250-800 keV y en los tejidos tiene un alcance menor de 1 mm por lo tanto, el mayor daño se produce en las células que han concentrado Iodo 131

IODO RADIACTIVO Indicaciones Cáncer de tiroides operado mediante tiroidectomía total CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS No se debe dar iodo radiactivo a embarazadas. Se posterga el tratamiento con iodo hasta varias semanas después del parto. Madres durante la lactancia Se suspende la lactancia.

131I posterior a la cirugía OBJETIVOS: Disminuir la posibilidad de recaída del tumor por destrucción de sus células Eliminar restos de tiroides sana (y/o enferma) para que no queden restos que pudieran captar en futuros controles. Permitir el suministro en el futuro de nuevas y mayores dosis si fueran necesarias Eliminar todo tejido productor de tiroglobulina dado que los controles futuros se harán con rastreos y medición de tiroglobulina estimulada

Dosis de 131I DOSIS TERAPEUTICA DE 100, 150 O 200 mCi Según la extensión, tamaño del tumor, tipo histológico, edad del paciente, y otras variables, el especialista en MN define cual es la dosis más adecuada para el paciente. Es lo que llamamos estadificación (definir el estadio). El criterio es el de ALARA: As Low As Reasonably Achievable dar la dosis lo mas baja posible dentro de lo razonable

¿Cuándo se administra la dosis terapéutica? Cuando la TSH sea mayor de 30 mUI/ ml, lo que ocurre casi siempre 20-40 días después de la operación ¿Dónde? Se requiere hospitalización en pacientes que reciban dosis terapéuticas mayores a 30mCi. Aproximadamente 2 días Análisis: TSH, TG, ATG, US, HCG subβ, hemograma

Preparación para la toma de iodo radiactivo Dieta sin yodo por 10 días previos a la toma de 131I. Es una de las acciones que el paciente puede tomar como un estímulo para que el tratamiento sea más efectivo. Evitar la sal de mesa, que tiene iodo agregado por ley nacional para evitar el bocio endémico, mariscos, pescados, conservas, productos de panadería No usar vitaminas, ni amiodarona, jarabes. No hacerse estudios con contraste de iodo (T.A.C.) Para producir un déficit de iodo en el organismo y dejar el tejido tiroideo restante ávido de iodo, para que capte el máximo del iodo radiactivo que recibirá

Instrucciones luego de tomar iodo terapéutico Se trata de medidas de higiene para disminuir la posibilidad de irradiar (a distancia) o de contaminar (por contacto) a los familiares. El iodo se elimina por orina, saliva y transpiración.

PROTECCION PERSONAL Tomar abundante liquido Comer caramelos ácidos, jugos cítricos, limón, chicles, para producir saliva PROTECCION DEL RESTO DE LOS CONVIVIENTES Evitar contacto personal íntimo Lavar aparte los utensilios y ropa personales (toalla, sábanas) No cocinarles Cubrir el teléfono con una funda plástica o de papel Baño diario No compartir alimentos Las mascotas no deberían lamer a la persona

Instrucciones luego de tomar iodo terapéutico Evitar contacto con niños o embarazadas No estar por tiempos prolongados con nadie. Dormir solo en la habitación, durante al menos tres noches, idealmente una semana Evitar la permanencia de personas en la misma habitación. Después del 3er día puede mantenerse una distancia de 2 metros. Cuando utilice el inodoro, haga correr el agua tres veces para diluir la orina radiactiva.

Instrucciones luego de tomar 131I No ir al cine, en bus, tren, avión. Después del tercer día, si uno sale a la calle y está en movimiento, puede pasear, caminar. Evitar “horas pico”. No debe sentarse en una soda o cafetería, a menos que esté solo. Durante cuanto tiempo: al día 6 se levantan las restricciones. En todo momento puede estar al aire libre y tomar sol.

Efectos secundarios inmediatos por el iodo No todos los pacientes los padecen Hay grados diversos Temor Cansancio por hipotiroidismo Nauseas vómitos durante las primeras 48 hs. que desaparece espontáneamente: puede medicarse

Efectos secundarios inmediatos por el 131I Malestar gastrointestinal, mal gusto, gusto metálico, sensación de gastritis, acidez, etc. Tomar Omeprazol 40 mg. por día, dos o tres días Edema doloroso de parótidas Antinflamatorios , masaje de parótidas hacia arriba y adelante Dolor y edema en la cicatriz o en el cuello: antiinflamatorios

MASAJE DE PAROTIDAS De ambos lados, varias veces al día

Efectos secundarios a largo plazo Son muy poco frecuentes La frecuencia de aparición aumenta con el número de dosis recibidas. En cada decisión de nueva dosis terapéutica evaluamos el riesgo contra beneficio de la nueva dosis.

Efectos secundarios a largo plazo Sialadenitis Conjuntivitis, inflamación de la glándula lagrimal u obstrucción del canal lagrimal, o sequedad de mucosas Reducción transitoria de glóbulos rojos, blancos y plaquetas Infertilidad femenina no se detectó Infertilidad masculina transitoria Riesgo de enfermedades congénitas: no se han demostrado Ocurrencia de otros tumores... es posible pero no está demostrado

¿CUANTAS DOSIS? Es muy frecuente recibir dos dosis terapéuticas de I 131 Se decide cada caso en particular, sobre la base de ALARA. No hay límite en cuanto a cantidad de dosis a recibir. Se aplican mientras sean útiles.

Rastreo post dosis terapéutica Es un centellograma de todo el cuerpo. Se toma vestido, sin objetos metálicos grandes contra el cuerpo. Se realiza determinar donde se acumula el yodo recibido. Uno de los objetivos del tratamiento es que no quede resto captante en cuello ni en otro sitio. Se toma aproximadamente a los 6 días de la dosis terapéutica y no requiere ayuno. Dura media hora y requiere ir con ropa que no se haya usado en la semana, baño y champú previo el mismo día.

Rastreo posterapéutico

Rastreo posterapéutico

Rastreo posterapéutico Recibió dosis de 130mCi de 131I No se observa concentración del radioyodo en cuello. Se observa aumento difuso de la captación en campos pulmonares, principalmente en el derecho y la biodistribución habitual del 131I en glándulas salivales, tracto digestivo y vejiga

Carcinoma diferenciado de tiroides Control a largo plazo

Objetivos del seguimiento a largo plazo Principal: Monitoreo de posible recurrencia en pacientes libres de enfermedad. Detección temprana de enfermedad recurrente o persistente, permite ofrecer al paciente un tratamiento más efectivo.

y eventualmente OTROS ESTUDIOS: El control lo realiza el endocrinólogo según el riesgo, la histología, la extensión y evolución de la enfermedad, el resultado de los análisis de sangre. Examen clínico ANALISIS TSH Tiroglobulina (se recomienda mantener el mismo buen laboratorio para comparar resultados), AC antitiroglobulina US de cuello T4 libre RASTREOS CON 131I y eventualmente OTROS ESTUDIOS: RX de tórax, TAC RNM Centellogramas con MIBI-Tc99m, y PET.

¿Hasta cuando? El primer control que requiere es a los 6 meses de la primera dosis terapéutica de 131I Los siguientes son al año de la primera dosis y luego cada año. Se considera clásicamente que luego de dos rastreos negativos y tiroglobulinas en sangre repetidamente bajas (menos de 0.5µg/mL), con anticuerpos antitiroglobulina negativos, ecografía de cuello negativa, pueden espaciarse la frecuencia de controles, dependiendo del estadio inicial.

Rastreo con 131I control Al 6 mes post cirugía y anualmente Opciones para elevar TSH Suspensión de Levotiroxina por 4 semanas Suspensión de Levotiroxina por 4 a 6 semanas recibiendo triyodotironina por 2-3 semanas Thyrogen: TSH humana recombinante

Rastreo previo con dosis baja Tradicionalmente se hace un rastreo corporal total (centellograma corporal) con una dosis trazadora baja de 2 mCi 131I para determinar cuanto tejido captante quedó después de la cirugía y eventualmente aumentar o disminuir la dosis terapéutica.

Rastreo con dosis baja VENTAJAS: Puede permitir conocer el estadio verdadero, o el exceso de tejido restante. DESVENTAJAS: Puede atontar por lesión la glándula que captará menos la dosis terapéutica posterior.

Rastreo con dosis baja ¿CUANDO NO LO HACEMOS? En operaciones realizadas por cirujanos de los que conocemos la habilidad, y en el resultado de la anatomía patológica queda claro que se extrajo toda la tiroides. Cuando no cambia la conducta terapéutica. VENTAJAS: No existe el atontamiento. DESVENTAJAS: Podría subestimarse el calculo de dosis terapéutica

Rastreo con dosis baja Al usar la tiroglobulina como seguimiento Si hay elevación, dar directamente una dosis terapéutica de iodo 131 que debe repetirse hasta que la TGB se normalice o hasta que el rastreo con iodo post-tratamiento sea negativo. Esto implica que el paciente recibirá por lo menos una dosis terapéutica adicional que no necesitaba.

Atontamiento tiroideo Descrito por Rawson y colab. en 1951. Park y colab. en 1994 concluyeron que dosis mayores de 2 mCi. podrían reducir la eficacia de la dosis terapéutica posterior. Significa que dosis de 131I insuficientes para matar a las células (2-10 mCi.) pueden disminuir transitoriamente la capacidad de las células de concentrar iodo u organificarlo reduciendo la eficacia de la dosis terapéutica. Algunos niegan el efecto de atontamiento y alegan que es en realidad daño y muerte celular producida por las dosis del rastreo diagnóstico. Esta teoría apoya muerte celular precoz en vez de atontamiento.

Park y colab. Thyroid 1994; 4:49-54.

Rastreo 131I: negativo

Rastreo 131I: positivo

Síntesis de tiroglobulina Rastreo con 131I control TSH Captación de yodo Síntesis de tiroglobulina

Deprivación hormonal: Hipotiroidismo Alteraciones emocionales. Alteraciones cognitivas. Efectos somáticos Cardiovasculares Metabólicos Ausentismo laboral. Disminución de la calidad de vida. Dificulta el cumplimiento. Posibilidad de estímulo tumoral.

Problemas con la Deprivación: Algunos pacientes no elevan la TSH: Producción por remanentes o metástasis. Disfunción hipotalámica-hipofisaria. Corticoides. Respuesta lenta (ancianos). Efectos Secundarios Cardiópatas Insuficiencia renal Ancianos

rhTSH Forma recombinante de TSH humana Glucoproteína heterodimérica: 2 subunidades alfa y beta Enlace covalente Secuencia idéntica de aa. Cultivo celular: Células de ovarios de hámster chino. Plásmidos recombinantes Ausencia de contaminantes Vida media: 25  10 horas

Niveles de TSH con rhTSH Slide 26 This chart models TSH levels based on pharmacokinetic data for the two- and three-dose regimens. Based on an rhTSH half-life of 25 +/- 10 hours, TSH levels may be below 30 mU/L when performing diagnostic tests. In the second Phase III study (Haugen et al. JCEM 1999), Maximal serum TSH concentrations were seen 24 hours after the final dose of rhTSH in both dosage regimens TSH levels remained above 25 mU/L for 4 days with the two-dose regimen and 9 days with the three-dose regimen The purpose of making this comparison was to determine whether a more sustained TSH level above 25 mU/L would increase 131I scan and thyroglobulin test sensitivities. References: 1. Data on file, Genzyme Corporation. 2. Haugen et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:3877-3885. Niveles de TSH con rhTSH 200 2 dosis (0.9 mg q24h x 2) 3 dosis (0.9mg q72 h x 3) 180 160 140 120 TSH (mU/L) 100 80 60 40 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tiempo (dίas)

Estudios clínicos con rhTSH Demuestran seguridad y eficacia de la rhTSH para estimular captación y producción de TG por remanentes y metástasis. Ladenson et al. NEJM 1997 337:888-896 Haugen et al JCEM 1999; 84: 3877-3885 Robbins et al JNM 2002 43: 1482-1488 Meier et al JCEM 2004 78:188-196

Tiroglobulina TIROGLOBULINA ESTIMULADA: Se mide mientras la TSH está elevada por suspensión de T4 o por inyección de Thyrogen TIROGLOBULINA NO ESTIMULADA Es la que se mide en cualquier momento de la evolución sin suspender el tratamiento con Levotiroxina

Recurrencias Dentro de 30 años del diagnóstico inicial, aproximadamente el 30% de los pacientes tienen una recurrencia basada en un rastreo corporal anormal o biopsia. Si se usa como criterio de recurrencia la TGB elevada, la incidencia de recurrencias es mucho más alta. Pacientes con elevada TGB pero rastreos normales. La mitad de las recurrencias ocurren dentro de los primeros 5 años luego del tratamiento inicial, 80% ocurren dentro de los primeros 10 años.

RECURRENCIAS 70% de las recurrencias son locales, limitadas al cuello o mediastino superior. 30% de las recurrencias ocurren en sitios distantes. 15% de los casos recurrencias simultáneas locales y a distancia.

Tratamiento de recurrencias y metástasis Si la recurrencia es detectada solamente por el rastreo diagnóstico, el tratamiento es una dosis terapéutica de 131I (usualmente 150 mCi.). Si la recurrencia está en una adenopatía accesible quirúrgicamente, se reseca. Si las metástasis son pulmonares, se tratan con 131I. Si son nodulares, consultar al cirujano torácico y si es posible, resecarlas y completar el tratamiento con 150-200 mCi de 131I. Metástasis pulmonares de tipo micronodulillar o infiltrados difusos en ambos campos: 150-200 mCi de 131I. Metástasis óseas: la primera opción es su resección y tratamiento posterior con 200 mCi de 131I. Las métastasis ósea son más difícil de ablacionar que las metástasis pulmonares La RT externa es también un método adecuado de tratar a las metástasis óseas localizadas.

Tratamiento de recurrencias y metástasis Metástasis cerebrales: primera opción es resección y RT externa si no pueden ser resecadas. Si las metástasis cerebrales son ávidas de Iodo y no pueden ser resecadas, pueden tratarse con de 131I y complemento posterior con RT externa. Debe recordarse que las metástasis cerebrales y en médula espinal pueden complicarse (hemorragia) por el estímulo por la TSH por el hipotiroidismo. Es aconsejable indicar corticoides antes del tratamiento, para disminuir el edema cerebral.

Seguimiento Tiroglobulina elevada Rastreo negativo PET con 18F-FDG Rastreo con MIBI-99mTc

Rastreo con MIBI

Rastreo con MIBI

Rastreo MIBI negativo

Paciente de 66 años con elevación de la TGB con características de recurencia tumoral, rastreo con 131I normal. El FGD PET post-operatorio demostró dos focos hipermetabólicos paratraqueal izquierdo y derecho. El paciente fue tratado empíricamente con 200 mCi. de iodo 131 pero el scan post-tratamiento es normal, lo que indica que las tumores no captaron el 131I (tumor no ávido de iodo).

Paciente libre de enfermedad Ausencia de evidencia clínica de tumor Rastreo corporal negativo US cervical sin evidencias de tumor en lecho quirúrgico o adenopatías Tiroglobulina sérica indetectable con TSH suprimida y bajo estímulo con TSH (< 2 ng/ml) Ausencia de anticuerpos séricos anti-tiroglobulina

Comentario final El cáncer diferenciado de tiroides es una enfermedad de buen pronóstico en la mayoría de los pacientes. El tratamiento debe ser individualizado, adaptándose a cada situación en particular. Es muy importante la buena relación entre el paciente y el grupo médico y entre todos los médicos tratantes.

Gracias